*僅供醫學專業人士閱讀參考
儘早採用抗IL-6R療法，有效遏制殘疾進展。
視神經脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）是一組由T/B細胞介導的中樞神經系統炎症性疾病，作為一種高復發、高致殘性疾病，NMOSD複發性病程可導致患者的殘疾程度不斷加重，據統計，自然病程患者中約50%在5~10年內遺留有嚴重的視覺功能或運動功能障礙[1]，超過60%的患者日常生活無法完全自理，5年死亡率超過30%[2]。因此預防復發對於改善患者的長期預後至關重要。
本期小編將分享兩例中青年女性NMOSD患者的診治經歷，兩例患者發病時均表現肢體麻木無力，症狀進一步加重並出現大小便障礙，完善影像學及生物標誌物後確診為AQP4抗體陽性NMOSD，急性期後序貫以薩特利珠單抗治療，啟動治療後患者運動功能均快速恢復，且第1例患者疼痛、肌肉痙攣症狀也較前緩解。
病例介紹
| 病例1
患者女，39歲。2年前有左眼視神經病變病史，經治療後左眼視力較前好轉。
2024年4月，患者無明顯誘因出現頸部疼痛，伴右側肢體無力，4月16日前往醫院進行診治，給予口服藥物後患者症狀得到緩解。4月29日，患者症狀逐漸加重，雙手指不靈活，持物無力。
圖1 2024年4月17日頸椎MRI：A圖：頸4/5、5/6椎間盤突出，頸5/6水平黃韌帶肥厚或椎小關節增生，相應水平頸髓受壓；B圖：頸2-5水平頸髓中央導水管擴張
圖2 2024年4月18日頸椎MRI結果：頸2-5水平脊髓內異常訊號部分輕度強化（A：矢狀面，B：橫切面）
2024年6月，患者左側肢體無力較前加重、行走不能，伴小便困難，大便費力。前往鄭州大學第一附屬醫院就診住院，此時患者需藉助輪椅進入病房，入院後查體示右上肢肌力5級，右下肢肌力4級，左上肢肌力3級，左下肢肌力2級。右側上下肢淺感覺減退，雙下肢深感覺減退。雙側Babinski徵陽性。
完善左眼光學相干斷層掃描（optical coherence tomography, OCT）顯示視神經萎縮，左側視網膜神經纖維層（retinal nerve fiber layer, RNFL）的平均厚度為55μm，提示RNFL明顯變薄。複查頸椎MRI顯示病灶範圍較前增大。
圖3 2024年6月15日頸椎MRI結果：A圖：頸2-7椎體水平脊髓內異常訊號呈輕度條片狀強化，頸4-6椎體水平硬脊膜增厚呈條片狀強化；B圖：頸2-7椎體水平頸後部軟組織內見片狀強化訊號
完善血清及腦脊液AQP4 抗體檢測，結果呈陽性（滴度：血清1:32，腦脊液1:10）。腦脊液等電聚焦電泳檢查顯示24小時鞘內合成率異常升高至7.39 mg/24h （正常值應≤7 mg/24h），腦脊液細胞因子測定顯示IL-6水平顯著升高至523.66 pg/mL（正常參考範圍為< 7 pg/mL）。淋巴細胞免疫分析結果示CD8+Te細胞PD1+% 41.55%↑ ，CD4+Te細胞PD1+% 75%↑ ，提示淋巴細胞正在發揮免疫清除，但其不足以發揮正常功能。結合患者病史、核心臨床症狀、影像學特徵及生物標誌物結果，患者最終確診為APQ4抗體陽性NMOSD。
治療上急性期採用甲潑尼龍0.5g衝擊治療，同時進行血漿置換治療（隔天一次，連續5次）。緩解期治療階段，患者規律接受薩特利珠單抗治療，疾病未再復發的同時症狀也顯著緩解，病情轉歸如圖4所示。
圖4 患者接受薩特利珠單抗前後病情變化
| 病例2
患者，女，34歲。
2016年6月7日，患者受涼後出現右側下肢活動不靈，不能抬離床面，伴有臍周束帶感，病情進行性加重，並出現視物模糊，偶有小便失禁、飲水嗆咳。就診後完善頸椎MRI示C2-T9椎體水平脊髓內異常訊號，完善血清AQP4抗體示陽性，診斷為NMOSD。給予甲潑尼松龍衝擊聯合靜脈注射丙種球蛋白，患者右下肢活動恢復正常。出院後接受口服潑尼松片、營養神經等治療，病情尚穩定。
2024年7月22日，患者無明顯誘因出現雙下肢麻木，症狀逐漸加重至雙下肢無力，無法行走。7月24日前往醫院就診，查體示雙眼視力、粗測視野明顯下降，僅能看清10cm內事物。雙上肢肌力5級，雙下肢肌力1級。完善頭部MRI示腦內多發缺血灶，頸椎MRI示C2-T8水平脊髓變細並髓內異常訊號，高場磁共振臟器增強掃描示T7-TS椎體水平脊髓炎急性期表現。視神經MRI平掃未見明顯異常，檢測血清AQP4抗體為陽性（1:10）。
急性期予以激素衝擊治療，隨後為快速恢復運動功能，減少殘疾遺留，同時抑制復發，患者分別於7月25日、8月9日接受薩特利珠單抗第1次和第2次注射，雙下肢肌力恢復至2級，出院後繼續規律接受薩特利珠單抗治療，合併醋酸潑尼松片（逐步減量至停用）。接受薩特利珠單抗治療前患者尚無法行走，出行需輪椅輔助，經薩特利珠單抗規律治療後患者可逐步在家人協助下站立乃至獨立行走。
病例討論
在上述兩例患者中，第1例患者以頸部疼痛及肢體無力起病，接受對症治療後症狀仍持續存在並逐漸加重，進一步出現大小便障礙，第2例患者以肢體無力、軀體麻木起病，伴有視物模糊、小便障礙，完善影像學及AQP4抗體檢測後確診為NMOSD。兩例患者起病後症狀均逐漸進展且出現新發症狀，有視神經炎相關表現，進一步完善影像學、AQP4抗體、視功能檢查後明確了NMOSD診斷。根據2024年NEMOS指南提出的NMOSD臨床診斷路徑，當患者出現至少1項NMOSD的6大核心臨床表現時均需進行影像學檢查，符合以上條件時可進一步完善腦脊液、血清相關自身抗體檢測，排除不可能的情況（“紅旗徵”），最後評估患者是否符合NMOSD的診斷標準[3]。臨床上對於此類患者，如首次就診時未能明確診斷，應在隨後密切隨訪患者治療反應和病情變化，及時明確病因。
第1例患者在急性期後序貫薩特利珠單抗治療，運動障礙症狀明顯緩解，左手可以自由抓握，從出行需輪椅輔助到可以自由行走80餘米，且左側上肢痛性痙攣較前也有所減輕，同時合併應用的甲潑尼龍也實現規律減量。該患者急性期完善腦脊液檢測示IL-6水平顯著升高，脊髓受累節段較長，由脊髓炎造成的神經功能障礙程度較嚴重，這與此前研究觀察的結果一致。既往研究發現NMOSD患者在發病初期腦脊液IL-6水平明顯高於其他神經系統疾病，在復發期腦脊液IL-6水平與脊髓損傷長度、神經功能障礙程度呈正相關[4]。該結果提示IL-6水平與NMOSD疾病活動程度密切相關，儘早控制由IL-6訊號通路介導的一系列致病環節有助於控制疾病活動度，包括Th17/（Treg）失衡、B細胞分化為漿母細胞以及致病性AQP4抗體的產生、血腦屏障/血眼屏障破壞、中樞神經系統炎性細胞浸潤、脫髓鞘損傷[5]，由此降低疾病複發率並改善神經功能障礙、延緩殘疾進展。因此本例患者確診NMOSD後接受薩特利珠單抗進行治療，不僅未再復發，其運動、感覺障礙也較前明顯好轉。第2例患者接受薩特利珠單抗2次皮下注射治療後肢體肌力即有所好轉，表明其可透過抑制IL-6訊號通路以降低NMOSD所致脊髓損傷，從而改善神經功能障礙。
值得注意的是，第1例患者急性期過後遺留有明顯的麻木、肌肉痙攣及疼痛症狀，在薩特利珠單抗治療過程中發現患者此類症狀亦有所緩解。神經病理性疼痛和痛性痙攣均是NMOSD患者中常見的遺留症狀，前者主要與小膠質細胞的啟用和下行疼痛抑制通路損害相關[6,7]，IL-6可透過在中樞神經系統中招募炎性細胞浸潤，導致旁觀者效應以啟用小膠質細胞，還可抑制下行疼痛抑制通路中突觸外γ-氨基丁酸和甘氨酸電流使疼痛閾值降低導致痛覺過敏從而導致神經病理性疼痛。痛性痙攣則可能與NMOSD髓鞘再生過程有關。當NMOSD患者發生脫髓鞘後，機體啟動髓鞘再生過程，新生髓鞘更薄、更短，此時可形成假突觸短路傳導，導致突發短暫的肢體強直性痙攣，並引起肢體疼痛和感覺異常，IL-6可透過放大T細胞、B細胞異常免疫啟用以及炎症因子的釋放干擾這一過程。因此薩特利珠單抗可能透過阻斷IL-6訊號通路，抑制小膠質細胞的啟用、阻斷神經病理性疼痛訊號傳導，減少脫髓鞘炎性病變以促進髓鞘儘快進入再生保護性程式，從而緩解NMOSD患者神經病理性疼痛和痛性痙攣症狀[4,9]。
專家點評
NMOSD是一種嚴重的自身免疫性中樞神經系統疾病，主要影響視神經和脊髓，其復發病程與殘疾累積密切相關。NMOSD的診斷及鑑別診斷至關重要，需要注意疾病的複雜性以及檢測方法的侷限性等因素影響。我國NMOSD診治指南中提出，對於早期或臨床及影像特徵不典型的病例，應該充分完善實驗室及其他相關檢查，同時與可能疾病相鑑別，並進行動態隨訪，查詢相關支援或排除證據[1]。
上述兩例女性NMOSD患者在早期診治過程中症狀逐漸加重，病情呈進展狀態，確診NMOSD後引入薩特利珠單抗治療，患者脊髓炎相關的感覺及運動障礙症狀得到了有效控制。該病例強調了對於神經功能障礙明顯進展的NMOSD患者，應在確診後儘早干預，採用穩定、高效的治療方案，如薩特利珠單抗，改善患者神經功能，令患者能夠早日獲益，儘早恢復日常生活能力，此外薩特利珠單抗在改善NMOSD患者疼痛症狀方面的潛力仍值得在臨床實踐中進一步探索與確證。
專家簡介
王莉梅 教授
鄭州大學第一附屬醫院神經內科病區主任、主任醫師、教授、博士及碩士研究生導師
中山大學神經病學博士、美國傑弗遜大學神經免疫訪問學者
中國醫藥教育協會神經免疫專委會常委
中國卒中學會卒中免疫分會委員
河南省卒中學會卒中免疫分會主任委員
河南省卒中學會卒中重症專業委員會副主任委員
河南省醫學會神經病學分會神經免疫協作組副組長
河南省免疫學會神經免疫專業委員會副主任委員
河南省科學保健學會腦心同治專委會副主任委員
河南省研究型醫院學會神經感染及免疫學會常委
亞專業方向為神經系統免疫感染疾病、腦血管病，主持完成國家自然科學基金1項，發表SCI及醫學核心期刊論文多篇
專家簡介
趙延賢 教授
中共黨員，副主任醫師，泰安八十八醫院神經內一科主任，本科，畢業於山東第一醫科大學，先後在解放軍陸軍軍醫大學新橋醫院、齊魯醫院學習；擅長神經介入技術、神經疑難病診斷，神經危重症搶救
擔任學術任職：
中國中藥協會常務委員
融通醫療集團神經內科專業委員會副主委員
山東省轉化醫學腦血管病分會常務委員
山東省疼痛學會會神經介入專業委員會委員
山東省卒中學會適應醫學分會常務委員
山東省醫師協會神經介入委員會委員
山東省疼痛學會睡眠專業委員會委員
山東省卒中學會腦血管高危人群分會委員
山東省卒中學會腦小血管病分會委員
參考文獻：
[1]中國免疫學會神經免疫分會.中國視神經脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南(2021版)[J].中國神經免疫學和神經病學雜誌,2021,28(6):423-436.
[2]中國罕見病聯盟.《2020年中國NMOSD患者綜合社會調查白皮書》
[3]Jarius S, Aktas O, Ayzenberg I, et al. Update on the diagnosis and treatment of neuromyelits optica spectrum disorders (NMOSD) - revised recommendations of the Neuromyelitis Optica Study Group (NEMOS). Part I: Diagnosis and differential diagnosis. J Neurol. 2023 Jul;270(7):3341-3368.
[4]楊雯, 董婧, 王益朋, 等. 在視神經脊髓炎譜系疾病中的相關研究進展[J]. 中國神經免疫學和神經病學雜誌, 2019,26(06):446-450.
[5]Fujihara K, et al. Interleukin-6 in neuromyelitis optica spectrum disorder pathophysiology[J].Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2020, 7(5): e841.
[6]陳曉錕.視神經脊髓炎譜系疾病患者神經病理性疼痛的臨床特徵與相關因素分析[D].福建醫科大學,2022.
[7]Qian P,Lancia S,Alvarez E,et al.Association of neuromyelitis optica with severe and intractable pain[J].Arch Neurol,2012,69(11):1482-1487.
[8]Serizawa K, Tomizawa-Shinohara H, Miyake S, et al. Interleukin-6: evolving role in the management of neuropathic pain in neuroimmunological disorders[J]. Inflamm Regen, 2021,41(1):34.
[9]劉志雄, 李荔, 武媚, 等. 髓鞘再生研究進展[J]. 中國細胞生物學學報, 2022,44(08):1542-1554.
*此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點
