本文專家：李晉，中國藥學會醫院藥學專業委員會非公醫療機構學組委員，廣州和睦家醫院藥劑科主任、藥理學博士
李晉
偏頭痛是臨床最常見的頭痛疾病，表現為反覆發作的搏動性中重度頭痛，常伴有噁心或嘔吐、畏光和畏聲等症狀，現已成為全球公共衛生的主要問題之。[1]
然而，偏頭痛患者普遍存在預防性治療不足的問題[2]。近年來，以(CGRP）為靶點的新型藥物在偏頭痛預防性治療中發揮重要作用。得益於國家“港澳藥械通”政策的支援，目前CGRP單克隆抗體瑞瑪奈珠單抗已成功落地粵港澳大灣區。藉此，廣州和睦家醫院藥劑科李晉主任在接受“醫學界”採訪時，深入解讀偏頭痛診療相關問題。
您認為作為藥學專家應該如何參與到偏頭痛的多學科診療中？
李晉醫生：首先是最佳化個體化治療方案。偏頭痛患者異質性大，藥師可以根據患者的病史、症狀及既往史等為臨床醫生提供關於藥物選擇、劑量、相互作用等方面的建議，最佳化整體藥物治療方案，確保患者獲得最佳的療效以及安全性。
第二是進行藥品最佳化和管理。比如對於使用CGRP單克隆抗體預防性治療偏頭痛的患者進行定期的藥學隨訪，從而為臨床醫生提供更豐富的決策依據，提高整體藥物治療水平。
第三是監測藥物療效與安全性。在治療過程中需要調整用藥時，藥師可對患者同時服用的不同藥物進行整體評估，並根據患者的實際情況提出最佳化調整方案，最大限度降低副作用，確保安全性，做到科學合理用藥。
最後是患者的教育與諮詢。藥師可以為患者提供關於藥物使用的詳盡資訊，包括藥物作用機制、正確使用方法、可能的副作用等等，緩解臨床醫生在用藥指導上的壓力。
瑞瑪奈珠單抗在偏頭痛預防性治療中有哪些顯著優勢？
李晉醫生：偏頭痛的發病機制尚不完全清楚，目前較公認的觀點是，皮層擴散性抑制(CSD）參與偏頭痛的先兆發生，並可能進一步啟用三叉神經血管系統，從而將痛覺訊號傳遞至腦幹、丘腦和大腦皮層等高階中樞，並促進多種血管活性物質的釋放，共同參與偏頭痛發作[2]。其中，降鈣素基因相關肽(CGRP）是偏頭痛急性期和預防性治療的重要研究靶點。
CGRP是顱內血管中最為強效的血管擴張劑之一，主要在含無髓鞘傷害性C纖維的三叉神經元中表達，導致腦鬆弛，引起動脈血管舒張；啟用Aδ纖維，引起疼痛輸入傳遞；誘導肥大細胞脫顆粒，引起神經源性炎症等參與到偏頭痛各項生理病理過程中[3]。而瑞瑪奈珠單抗作為CGRP單克隆抗體，透過選擇性阻斷CGRP或其受體而抑制該通路的生物學活性以發揮治療作用，與傳統口服的偏頭痛預防藥物相比，靶點精準，可直接針對偏頭痛發病機制而起效。
在藥物的藥代動力學方面，瑞瑪奈珠單抗有哪些特點？
李晉醫生：瑞瑪奈珠單抗為皮下注射劑型，臨床推薦劑量為每月1次(225毫克）或每季度1次(675毫克）皮下注射，給藥方案靈活。從藥代動力學看，瑞瑪奈珠單抗生物利用度為55%～66%，在給藥後的5～7天達到峰值濃度，平均半衰期約為32～36天。不僅如此，瑞瑪奈珠單抗還可避免宿主免疫反應，並且在合理劑量下不易透過血腦屏障，不易對中樞神經系統造成消極影響[4]。
瑞瑪奈珠單抗已落地粵港澳大灣區，其療效和安全性如何？
李晉醫生：從藥物結構特點來看，瑞瑪奈珠單抗可阻斷兩種CGRP亞型(α-CGRP和β-CGRP）與受體相結合，具有兩大獨特的結構特點：一是在Fab重鏈的可變區域存在突變(A99L和R100A），這兩個突變可增加與CGRP配體結合時的親和力[5]，有助於提高其療效；二是在恆定區域引入兩個位點突變(A330S和P331S），減少了IgG的Fc段受體的結合，在長半衰期和降低免疫原性中發揮作用[5,6]，有助於提高安全性。
從藥物相互作用來看，瑞瑪奈珠單抗在體內經蛋白水解酶代謝產生小分子肽和氨基酸，不被細胞色素P450酶代謝，因此不太可能與細胞色素P450酶的底物、誘導劑或抑制劑藥物產生相互作用，為換藥或聯合治療的患者提供便利性。
偏頭痛預防性治療藥物的未來發展有怎樣的期待和建議？
李晉醫生：瑞瑪奈珠單抗這種創新藥物的出現對我國偏頭痛的預防性治療格局產生了積極的影響。靶向CGRP或其受體通路的人源化單克隆抗體是一類專門針對偏頭痛的新型預防性療法，可以根據患者的具體情況和需求，為其提供更精準的個性化治療方案。相較於傳統的偏頭痛預防性治療藥物來說，瑞瑪奈珠單抗靶點精準、給藥靈活且安全性良好，為偏頭痛預防性治療提供了新的選擇。
目前，就患者自主選擇和對於藥品使用的個體化差異來看，瑞瑪奈珠單抗發揮了積極作用，首先是給藥頻次的可選擇性，瑞瑪奈珠單抗為很多患者尤其是依從性不太好的患者提供了更多選擇，季度劑量可以讓患者每季度才來醫院進行評估、隨訪和用藥；再者其長半衰期也有助於患者更好地覆蓋給藥間隙，比如月度劑量給藥者能在用藥後顯著減少當月頭痛發作天數；最後從安全性來說，瑞瑪奈珠單抗在臨床應用過程中出現的不良反應幾乎為一過性的多數不需要處置，或者簡單處置即可消除。總的來說，瑞瑪奈珠單抗兼具療效與安全性，不僅可以改善患者的生活質量，還能提升家庭幸福生活指數。
此外，也有很多患者反映，使用瑞瑪奈珠單抗後能改善自身睡眠狀況。儘管這一說法目前尚缺乏循證醫學證據，但或許是未來值得關注的研究點。
參考文獻： [1]中華醫學會神經病學分會,中華醫學會神經病學分會頭痛協作組.中國偏頭痛診斷與治療指南(中華醫學會神經病學分會第一版)[J].中華神經科雜誌,2023,56(6):591-613. [2]中國醫師協會神經內科醫師分會，中國研究型醫院學會頭痛與感覺障礙專業委員會。中國偏頭痛診治指南(2022版）[J]中國疼痛醫學雜誌，2022,28(12):881-898. [3]De Matteis E, et al. Expert Rev Neurother. 2020Jun;20(6):627-641. [4]李雪，戚微巖,徐寒梅，等.降鈣素基因相關肽在偏頭痛中的作用及其靶向藥物的研究進展[J].藥學進 展2024,48(02):151-160. [5]Lionetto L, Curto M, Cisale GY, Capi M, Cipolla F,Guglielmetti M,Martelletti P. Fremanezumab for thepreventive treatment of migraine in adults[J]. Expert RevClin Pharmacol. 2019 Aug;12(8):741-748. [6]Silberstein SD, Cohen JM, Yeung PP. Fremanezumabfor the preventive treatment of migraine[J]. Expert OpinBiol Ther.2019 Aug;19(8):763-771.
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