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深入剖析PIK3CA/AKT1/PTEN基因改變在原發與複發性疾病組織樣本中的分佈特徵
2024年12月10日-13日，備受矚目的第47屆聖安東尼奧研討會（SABCS）在美國聖安東尼奧隆重舉行。此前，CAPItello-291研究已經初步探討了Capivasertib聯合氟維司群在HR+/HER2-區域性晚期或轉移性乳腺癌患者中的顯著療效與應用潛力[1]。此次大會上，CAPItello-291研究的一項最新探索性分析結果出爐（摘要號P2-03-16）[2]，引起廣泛關注。
此次探索性分析聚焦於CAPItello-291研究中原發性與複發性疾病組織樣本中PIK3CA/AKT1/PTEN基因改變的流行情況，並對各組間更廣泛的分子特徵進行了探討，結果表明，原發或複發性組織樣本中PIK3CA/AKT1/PTEN基因改變的陽性率相當，提示在基因檢測中不應受到原發/復發腫瘤樣本限制，應積極進行基因檢測，以便儘早識別潛在的治療靶點，為患者提供更多獲益機會。藉此契機，醫學界特邀四川省人民醫院羅靜教授針對CAPItello-291研究的最新探索性分析成果進行深入解讀，並針對檢測重要性、檢測樣本選擇以及原發或復發腫瘤基因組改變狀態發表重要觀點，為乳腺癌精準治療提供新的思路與方向。
圖1 研究壁報
關鍵研究內容
研究背景
Capivasertib作為全球首個獲批的AKT抑制劑，於2023年11月16日獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）的批准，用於治療HR+/HER2-乳腺癌。在關鍵III期CAPItello-291研究中[2]，對於PI3K/AKT通路基因改變的腫瘤患者，相較於單用氟維司群，Capivasertib與氟維司群聯合用藥組的疾病進展或死亡風險降低了50%[風險比（HR）=0.50，95%置信區間（CI），0.38-0.65；p≤0.001]，中位無進展生存期（PFS）為7.3個月 vs 3.1個月。此外，值得注意的是，研究納入了大約69%的CDK4/6抑制劑經治患者，該亞組中，Capivasertib+氟維司群相對於安慰劑+氟維司群組，中位PFS同樣顯著延長 (5.5個月 vs 2.6個月；HR=0.59，95%CI，0.48-0.72) 。因此，對於CDK4/6抑制劑經治患者，Capivasertib的臨床應用前景同樣尤為廣闊。
在CAPItello-291研究中，入組患者均收集了基於腫瘤組織的福爾馬林固定石蠟包埋（FFPE）樣本以進行下一代測序（NGS），這些樣本涵蓋了原發性或複發性疾病階段。總體537例具備有效NGS檢測結果的樣本中，49.3%的樣本檢測出PIK3CA/AKT1/PTEN基因改變。此次探索性分析中，研究者評估了原發性與複發性腫瘤組織樣本中PIK3CA/AKT1/PTEN基因改變的發生情況，並探討了各組之間更廣泛的分子特徵。
研究方法
研究對CAPItello-291中非配對的原發性和複發性乳腺癌樣本的分子特徵進行了回顧性分析，旨在評估PIK3CA/AKT1/PTEN基因改變在原發腫瘤與復發疾病組織中的流行病學特徵。組織樣本被分類為原發性樣本（乳腺/淋巴結）和複發性樣本（解剖部位非乳腺/淋巴結）。研究者對突變陽性率≥2%的致病/可能致病基因進行了分析，並按原發性/複發性和PIK3CA/AKT1/PTEN基因改變/非改變狀態進行分類。統計分析使用卡方檢驗或Fisher精確檢驗進行，所有分析均為探索性。
圖2 研究篩選流程圖
研究結果
研究共分析了594例樣本，其中381例（64.1%）被定義為原發性，156例（26.3%）被定義為複發性，57例（9.6%）被定義為未知/無效，排除在進一步分析之外。分析結果顯示，原發性和複發性佇列中PIK3CA/AKT1/PTEN基因改變的陽性率相似。總體上，原發性對比複發性為50.7% vs 46.2%（p=0.39）。
圖3 原發性和複發性腫瘤組織PIK3CA/AKT1/PTEN基因改變的陽性率
按基因分類時，原發性對比複發性佇列，各基因改變陽性率未見顯著差異，其中：PIK3CA：36.2% vs 30.8%（p=0.27）；AKT1：5.5% vs 6.4%（p=0.84）；PTEN：5.7% vs 6.4%（p=0.94）。值得注意的是，復發樣本在ESR1（5% vs 17%，p<0.001）、BRCA2（5% vs 11%，p=0.02）、GATA3（17% vs 24%，p=0.04）、CDKN2A（2% vs 6%，p=0.04）和SMAD4（1% vs 4%，p=0.04）等基因的改變方面更為常見。
圖4 A. 在複發性與原發性腫瘤組織樣本中富集的基因變異；B. 根據PIK3CA/AKT1/PTEN變異狀態，在複發性與原發性腫瘤組織樣本中富集的基因變異
此外，無論在PIK3CA/AKT1/PTEN基因變異組還是非變異組中，ESR1突變在復發時均顯著增多，而GATA3突變在非變異組中更為豐富，CDKN2A突變則在變異組中顯著增多。總體比較PIK3CA/AKT1/PTEN變異組與非變異組時，變異組在CDH1、MAP3K1、TBX3、CBFB和BCL6等基因改變上更為常見，而非變異組則在與細胞週期相關的基因（如GATA3、CCND1和MYC）上的改變更常見，這些改變可能透過影響細胞週期從而導致內分泌治療和CDK4/6抑制劑耐藥性的發生[3]。
圖5 在總體PIK3CA/AKT1/PTEN基因改變與非改變腫瘤組織佇列中富集的基因變異
研究結論
總體而言，原發性和複發性腫瘤組織樣本中PIK3CA/AKT1/PTEN基因突變的陽性率相似，檢測一致性較高，提示無論使用原發腫瘤組織還是復發腫瘤組織均能準確檢測，並指導精準診療實踐和臨床用藥。此外，複發性組織中ESR1、BRCA2、GATA3、CDKN2A和SMAD4等基因的改變顯著增加，提示這些基因改變在驅動疾病復發中可能發揮潛在作用。
專家點評
01、PIK3CA/AKT1/PTEN基因改變是HR+/HER2-乳腺癌患者的獨立不良預後因子，PAM通路抑制劑的應用前景進一步凸顯精準檢測重要性
羅靜 教授
大約50%的HR+/HER2-乳腺癌患者存在PI3K/AKT/PTEN基因改變[4-10]。根據往期研究，中國人群的PIK3CA突變率約為32%-50%[8-14]，而全球資料為31%-40%[4-7]。值得注意的是，與白人群體相比，中國乳腺癌患者的AKT1基因突變頻率相對較高，約為4%-8%[12]。此外，全球約5%的乳腺癌患者存在PTEN突變[7-9]，而中國患者的突變率約為4%[13,14]。
多項研究表明，與PAM通路正常的乳腺癌患者相比，存在PI3K/AKT/PTEN基因改變的患者面臨更高的疾病進展和死亡風險，並且其無復發生存率及無病生存率顯著降低。例如，一個綜合7項研究的Meta分析顯示[15]，特定PIK3CA啟用突變是乳腺癌患者的不良預後獨立因子（HR=1.67，p=0.007），顯著增加了患者的疾病進展及死亡風險（HR=2.05，p=0.002）。另一項針對600多例乳腺癌腫瘤組織樣本及迴圈腫瘤DNA（ctDNA）樣本的分析發現[16]，攜帶AKT1 E17K突變的患者相比於野生型AKT1患者，其死亡率明顯更高（16.4% vs 29.7%）。同樣，另一項涵蓋27項研究、共計10231名患者的Meta分析顯示[17]，相較於正常表達的人群，PTEN表達缺失的乳腺癌患者在無復發生存期（DFS）及總生存期（OS）方面表現更差。因此，準確識別PAM通路突變的患者群體，對於降低其疾病進展和死亡風險至關重要。
令人欣喜的是，目前已有多種靶向PAM訊號通路的抑制劑成功進入臨床實踐，包括PI3K抑制劑、AKT抑制劑和mTOR抑制劑。其中，全球首個獲批的AKT抑制劑Capivasertib為PIK3CA/AKT1/PTEN基因變異的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供了精準治療選擇。精準診斷是實現精準治療的前提，透過檢測PIK3CA/AKT1/PTEN基因變異狀態，可以為更多患者提供從PAM通路抑制劑治療中獲益的機會，推動精準診療的發展。
02、原發性病灶和復發性病灶中PIK3CA/AKT1/PTEN基因改變的陽性率相似且一致性較高，提示不管是基於原發性病灶還是複發性病灶，檢測結果均可指導臨床用藥
羅靜 教授
鑑於PAM通路異常啟用對乳腺癌患者預後的顯著影響，PIK3CA/AKT1/PTEN基因檢測能提供關鍵的分子資訊，助力治療選擇和預後評估。同時，研究中顯示的原發病灶與復發病灶PIK3CA/AKT1/PTEN基因檢測的高一致率表明，在臨床實踐中可根據具體情況靈活選擇樣本型別，這為實現精準醫療創造了條件。
韓國的一項回顧性分析顯示[18]，PIK3CA基因突變率在原發灶與轉移灶間的總體一致性高達87.8%，表明轉移灶同樣可作為PIK3CA突變檢測的可靠樣本來源。另一項薈萃分析也進一步證實了這一觀點，結果顯示原發灶與轉移灶間PIK3CA熱點突變的彙總不一致率僅為9.8%[19]。這些資料共同表明，無論是對於原發病灶還是轉移灶均可進行PIK3CA、AKT1和PTEN基因突變的檢測。
總之，基於原發性和複發性病灶中PIK3CA、AKT1和PTEN基因檢測的高度一致性，提示臨床醫生應鼓勵患者進入晚期時積極、及時檢測，同時不必拘泥於樣本來源，選擇適合患者的檢測時機和方法，以便患者更好地獲益於後續治療策略。
03、PIK3CA/AKT1/PTEN變異佇列與非變異佇列的基因改變差異和復發組織中特定基因改變的潛在作用
羅靜 教授
在HR+/HER2-乳腺癌中，PIK3CA、AKT1和PTEN等基因的改變被廣泛認可為關鍵的致病因素。基於CAPItello-291試驗的結果，本文探討PIK3CA/AKT1/PTEN基因變異組與非變異組在基因改變方面的差異以及復發組織中特定基因改變的潛在作用。
研究顯示，原發性和複發性樣本中PIK3CA/AKT1/PTEN基因改變陽性率相似（50.7% vs 46.2%）。但在復發腫瘤組織中，ESR1、BRCA2、GATA3、CDKN2A和SMAD4等基因改變的陽性率顯著增加。總體而言，這些基因改變反映了腫瘤的遺傳異質性，提示了不同的治療響應及復發機制，研究結果可能為未來HR+/HER2-乳腺癌患者的治療策略提供新的探索方向。
總結
綜上所述，CAPItello-291研究的突破性成果標誌著晚期乳腺癌治療進入精準醫療的新紀元。Capivasertib聯合氟維司群在HR+/HER2-區域性晚期或轉移性乳腺癌患者中展現了顯著療效，尤其是在攜帶PIK3CA、AKT1和PTEN改變的患者中。這些改變不僅在乳腺癌的發生和發展中起著關鍵作用，還是獨立的不良預後因素。研究結果強調，在病情進展到晚期時，及時進行NGS檢測非常重要，以準確制定患者的最佳治療方案，並可能提高生存率。此外，研究表明原發與轉移樣本中基因檢測的一致性，提示基因檢測結果的有效性和可靠性，為臨床提供了可靠的分子病理依據。未來，深入理解這些關鍵基因變異將推動個性化與有效的治療策略，從而改善患者的生活質量和預後。同時，未來研究將繼續探索這些改變的分子機制，以最佳化治療方案，力求實現更精準的治療目標。
專家簡介
羅靜 教授
四川省人民醫院乳腺科 科室主任
主任醫師 碩士生導師
中國臨床腫瘤學會乳腺癌專家委員會委員
中國抗癌協會乳腺癌專業委員會委員
中國醫師協會外科學分會乳腺外科專家組委員
中華醫學會腫瘤學專委會乳腺學組青委委員
四川省抗癌協會乳腺癌專業委員會常務委員
四川省抗癌協會腫瘤整形專業委員會副主任委員
四川醫療衛生與健康促進會乳腺病學專委會主任委員
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