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PD-L1抑制劑在聯合方案中顯示出更優ORR和安全性。
美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會（ASCO GI）為我們帶來了消化道腫瘤領域諸多最新研究進展，近年來隨著免疫治療的不斷探索，尤其是以PD-1和PD-L1為代表的免疫檢查點抑制劑（ICIs），為消化道腫瘤患者帶來了治療方式的革新和生存獲益的改善。肝內膽管癌（iCCA）是繼肝細胞癌（HCC）之後第二常見的惡性原發性，呈現高度的異質性和侵襲性，手術切除是iCCA的主要治療手段，但70%-80%的患者在確診時已失去手術機會[1]，生存期通常小於1年。對於不可切除的iCCA，亟需探索有效的治療手段。
近年來，免疫治療在HCC領域取得了突破性進展，目前也已有多款ICIs陸續獲批上市使用，而PD-1/PD-L1抑制劑在治療iCCA是否有所差異。此次大會上，中山大學腫瘤防治中心李少華教授團隊牽頭了一項比較PD-1和PD-L1抑制劑聯合肝動脈灌注化療（HAIC）及靶向治療不可切除的iCCA的療效和安全性的多中心回顧性研究[2]，這項多中心研究納入來自中山大學附屬腫瘤防治中心、廣東醫科大學附屬醫院（PI：戴維教授）、廣西醫科大學附屬腫瘤醫院（PI：鍾鑑宏教授）的患者資料，研究結果以壁報形式公佈，引起廣泛關注。醫學界腫瘤頻道特別邀請這一研究的研究者（PI）李少華教授深入解讀研究結果，特此整理，以饗讀者。
研究背景
ICIs聯合HAIC和靶向治療在不可切除的iCCA中顯示出了良好的抗腫瘤活性。本研究旨在比較PD-1和PD-L1抑制劑在這一聯合方案中治療iCCA的有效性和安全性。
研究方法
在這項多中心回顧性研究中，我們納入了2018年6月至2023年6月接受ICIs + HAIC +靶向治療的iCCA患者。採用傾向性評分匹配（PSM）來減少混雜因素。研究分為兩組：PD-L1抑制劑（度伐利尤單抗）+ HAIC +靶向治療組（A組）和PD-1抑制劑+ HAIC +靶向治療組（B組）。研究比較了組患者的無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）和客觀緩解率（ORR）。根據CTCAE v5.0標準評估不良事件。
研究結果
共有331例患者符合納入標準，並被納入分析，A組有31例患者，B組有300例患者。 研究結果顯示，兩組間OS和PFS無顯著差異（中位OS： 17.7vs.25.3個月，P=0.161； 中位PFS： 8.3個月vs. 10.0個月，P=0.534)（圖1）。
圖1 OS（左）和PFS（右）生存曲線
採用PSM後，A組有30例患者，B組有86例患者。根據改良的RECIST標準，A組的ORR顯著高於B組（48.4% vs. 28.6%，P=0.031）（圖2）。然而，兩組間OS和PFS無顯著差異（中位OS：17.6vs.22.8個月，P=0.679；中位PFS：10.0個月vs. 9.0個月，P=0.413）（圖3）。
圖2 PSM後的疾病緩解情況
圖3 PSM後的OS（左）和PFS（右）生存曲線
所有患者（113例）均發生了不良事件（AEs），其中A組3-4級AEs發生率為10.6%（12例），B組3-4級AEs發生率為39.8%（45例）。A組3-4級AEs發生率相較於B組有降低趨勢（40.0%vs.54.2%，P=0.182），儘管這種差異沒有統計學意義。
研究結論
本研究發現，在ICIs聯合HAIC和靶向治療不可切除的iCCA的治療中，PD-L1抑制劑+HAIC+靶向治療，相較於PD-1抑制劑+HAIC+靶向治療表現出優越的ORR和更良好的安全性。
專家點評
iCCA是高度侵襲性肝惡性腫瘤，近年來其發病率在全球範圍內發病率不斷增加。 外科手術是根治iCCA的唯一手段，但由於iCCA發病隱蔽、進展快、侵襲性強等特點，30％以上的患者在確診時就已出現肝內多發轉移或腹膜轉移，喪失根治性切除的機會。 隨著對iCCA的免疫學特性研究和多項臨床研究的不斷深入探索，不僅極大豐富了這類患者的系統治療手段，也為iCCA患者帶來了新的生存希望。
此前的研究探索表明，ICI單藥治療iC CA顯示出來一定療效，但對患者預後的改善仍欠佳。因此，探索免疫聯合治療模式成為一大研究熱點。從機制上看，抗血管生成的靶向藥物將促使區域性腫瘤血管正常化，促進區域性免疫細胞浸潤，將免疫“冷腫瘤”轉化為免疫原性的“熱腫瘤”，增強了對免疫治療的反應；免疫反應的發生則促使腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤生長來促進新生血管正常化，同時，化療過程中產生的大量抗原又能促進免疫反應的進一步活化。因此，靶免聯合HAIC的治療策略在理論上具有協同增效的作用。而PD-1/PD-L1抑制劑在聯合方案的療效和安全性上是否存在差異不得而知，因此，這一研究進行了相關探索。研究結果表明，PD-L1抑制劑（度伐利尤單抗）相較於PD-1抑制劑，聯合HAIC和靶向治療iCCA患者儘管在PFS和OS上無顯著差異，但在ORR和安全性上，PD-L1抑制劑聯合方案更優於PD-1抑制劑聯合方案。
此前在TOPAZ-1研究中，探索了PD-L1抑制劑度伐利尤單抗聯合吉西他濱和順鉑（GC）化療對比單純化療在不可切除的晚期或轉移性膽道癌（包括肝內、外膽管癌，膽囊癌）患者的療效和安全性，研究結果表明度伐利尤單抗聯合GC化療組的mOS達到12.9個月（HR=0.76），PFS、ORR均達到陽性終點[3]。這也是是十年來在膽道癌領域首個取得陽性結果的全球Ⅲ期臨床研究。基於TOPAZ-1研究，度伐利尤單抗聯合GC方案成為晚期iCCA一線治療新標準，獲得國內外指南一致最高等級推薦。目前，對於iCCA的生存獲益仍有待更進一步的研究探索，例如PD-L1抑制劑聯合靶向及HAIC的治療模式已經顯示出一定的積極治療前景，但不同的藥物組合、HAIC與全身系統治療的標準化治療程式等仍存在爭議。未來，進一步探索最佳藥物的組合、HAIC最佳治療週期等問題，有待更多循證醫學證據的支援，以期達到最佳的臨床療效和最優的生活質量。
專家簡介
李少華 教授
中山大學腫瘤防治中心
肝臟外科
中共黨員、醫學博士、現任中山大學腫瘤防治中心肝臟外科副主任醫師、碩士研究生導師
中華志願者協會中西醫結合專委會肝膽外科組副組長
廣東省醫學會肝膽胰外科學分會青年委員會副主任委員
廣東省基層醫藥學會肝癌防治專業委員會副主任委員
廣東省民族醫藥協會肝膽腫瘤防治專業委員會副主任委員
廣東省抗癌協會肝癌專業委員會常務委員兼秘書
廣東省肝臟病學會肝膽腫瘤精準治療委員會青委會副主任委員
國際肝膽胰協會中國分會青年委員會常務委員
中國醫師協會外科醫師分會肝膽青年專家工作組專家委員
廣東省醫學會肝膽胰外科學分會圍手術期管理及加速康復學組委員
中國醫促會肝膽疾病防治分會委員
中國醫促會國際教育培訓分會委員
全國衛生產業企業管理協會外科技術創新與推廣分會理事
廣東省肝臟病學會微創治療專業委員會常務委員
廣東省藥學會肝膽腫瘤多學科綜合治療專家委員會常務委員
廣東省肝臟病學會肝癌專業委員會青年委員會常務委員
廣東省老年保健協會肝癌MDT專業委員會常務委員
廣東省器官醫學與技術學會腫瘤介入專業委員會常務委員
廣東省器官醫學與技術學會肝癌MDT專業委員會常務委員
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參考文獻：
[1]戴依哲,夏勇,郭澤毅,等. 肝內膽管癌免疫治療的進展及挑戰[J]. 肝膽外科雜誌,2024,32(2):153-157. DOI:10.3969/j.issn.1006-4761.2024.02.017.
[2]Xinhao Xiong,et al. Comparison of efficacy and safety of PD-1 and PD-L1 antibodies in combination with hepatic arterial infusion chemotherapy and target therapy for unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma: A multicenter retrospective study.2025 ASCO GI#Abstract 553.
[3]Oh DY, He AR,Qin SK, et al. Updated overall survival from the Phase 3 TOPAZ-1 study of durvalumab or placebo plus gemcitabine and cisplatin in patients with advanced biliary tract cancer.2022 ESMO. Poster 78P.
*此文僅用於向醫療衛生專業人士提供科學資訊，不代表平臺立場。
