味覺感知對於動物檢測食物營養成分和避免攝食有害物質至關重要。味覺感知是由味覺受體神經元中的特定受體對味覺分子的識別啟動的。昆蟲利用一類稱為味覺受體（gustatory receptor，GR）的配體門控離子通道來感知甜、苦等味道。其中，甜味感知尤為重要，因為它能檢測食物中的糖分並調節碳水化合物的攝入。果蠅的甜味感知由9個味覺受體介導，其中GR43a感知果糖，而GR64a可以感受蔗糖和麥芽糖等多種糖。然而由於缺乏結構資訊，GR識別糖分子併產生味覺訊號的機制仍有待闡明。
2024年2月2日，浙江大學基礎醫學院/醫學院附屬第四醫院郭江濤團隊、浙江大學醫學院/良渚實驗室的徐浩新團隊、中國科學院分子植物科學卓越創新中心範敏銳團隊、浙江大學醫學院附屬第四醫院/浙江大學“一帶一路”國際醫學院/浙江大學國際健康研究院蘇楠楠團隊合作在Science上以長文形式發表題為Structural basis for sugar perception by Drosophila gustatory receptors的研究論文，報道了甜味受體GR的高解析度結構，並結合電生理、鈣成像、分子動力學模擬等實驗，揭示了糖分子啟用果蠅甜味受體GR的分子機制。
研究團隊首先利用電生理和鈣成像技術系統研究了甜味受體GR43a和GR64a的功能，證明了GR43a和GR64a是糖分子直接啟用的陽離子通道：GR43a可以被單糖果糖特異性啟用，GR64a可以被二糖（蔗糖和麥芽糖）特異性啟用。
隨後，研究團隊利用單顆粒冷凍電鏡技術解析了未結合糖分子（apo態）和結合糖分子的GR43a和GR64a的三維結構。GR43a和GR64a以同源四聚體形式存在，每個亞基包含7次跨膜螺旋（S1-S7）：其中每個亞基的S1-S6組成配體結合結構域（LBD），參與配體的識別，四個亞基的S7b形成離子通透的中央孔道結構域（PD）。在結合糖分子的結構（GR43afructose、GR64asucrose和GR64amaltose）中，糖分子結合在GR的LBD，與周圍氨基酸發生氫鍵和CH-π相互作用。GR43a透過狹窄的口袋識別果糖；該口袋既不能容納二糖，也不能穩定容納葡萄糖。相反，GR64a則用更大更平緩的口袋結合二糖；該口袋具有結構可塑性，可結合蔗糖和麥芽糖，但不能穩定結合單糖如葡萄糖和果糖。突變體的電生理和鈣成像實驗進一步證實了糖分子在GR43a和GR64a上的結合模式。
圖1. 昆蟲甜味受體GRs感知糖分子的結構基礎。
在apo態和結合糖分子的GR結構中，孔道結構域PD均處於關閉態。為了揭示糖分子結合引起GR通道PD開放的機制，研究團隊解析了結合果糖的組成型啟用突變體GR43a-I418A的結構（GR43aI418A-fructose），該結構中PD處於開放態。透過比較GR43aapo、GR43afructose和GR43aI418A-fructose三個結構，研究團隊揭示了果糖啟用GR43a的分子機制：果糖分子結合到GR43a的配體結合口袋，引起跨膜螺旋S5和S6朝向LBD中心移動；LBD的這種收縮移動透過S5和S7b氨基酸側鏈之間的氫鍵和疏水相互作用傳遞到組成PD的S7b，導致S7b的彎曲；隨著S7b彎曲，GR43a的中央孔道開啟，細胞外的陽離子進入細胞內，從而產生電訊號。
圖2. 果糖啟用GR43a的模型。
總之，本項研究證明了甜味受體GR是糖分子啟用的陽離子通道，解析了甜味受體GR43a和GR64a在未結合糖分子和結合糖分子（果糖、蔗糖和麥芽糖）的三維結構，明確了糖分子與甜味受體GR的結合模式，闡明瞭糖分子啟用GR43a的分子機制。這是國際上首次報道昆蟲味覺受體GR的結構。該工作將有助於指導開發新型害蟲引誘劑或驅蟲劑，用於防治害蟲。除了味覺，GR及其相近的嗅覺受體OR蛋白還可以感受資訊素、溫度、光等多種化學和物理訊號。因此，GR的這項工作打開了一扇大門，為進一步研究昆蟲感知外界訊號的分子機制打下了基礎。
本研究論文中，浙江大學醫學院博士生馬德敏、浙江大學醫學院/良渚實驗室胡美欽研究員、浙江大學醫學院博士生楊曉彤和浙江大學醫學中心博士後劉強為論文共同第一作者。郭江濤、徐浩新、範敏銳、蘇楠楠為論文共同通訊作者。該工作同時得到了浙江大學生命科學學院王勇研究員、浙江大學醫學院楊巍教授、天津大學生命科學學院葉升教授、藥學院徐錫明研究員、浙江大學冷凍電鏡中心常聖海博士等老師和同學的大力支援。
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浙江大學醫學院郭江濤-蘇楠楠團隊採用多種生物物理學和生物化學方法研究離子跨膜運輸的分子機制，並從事相關離子通道和轉運蛋白的調控分子和蛋白工具開發。近年來的工作相繼發表在Science (2019, 2024), Nature (2022),, Cell Research (2020, 2021, 2022a, 2022b), Nature Communications (2020, 2022, 2023), Science Advances（2020）, PNAS (2021, 2022), Cell Reports (2021, 2023), Nature Plants (2024), Nature Chemical Biology (2023, 2024)等雜誌。團隊長期招聘博士後，歡迎具有神經生物學、計算機科學、結構生物學等專業背景的博士加盟，待遇從優。詳見實驗室網站：
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