引言
CD8+ T細胞耗竭是一種促進進展的功能障礙狀態，其特徵是產生Slamf6+祖細胞耗竭(Texprog)和Tim-3+終端耗竭(Texterm)亞群。DNA結合蛋白2抑制劑(Id2)已被證明在T細胞發育和CD8+ T細胞免疫中發揮重要作用。然而，Id2在CD8+ T細胞衰竭中的作用尚不清楚。
2024年1月29日，上海大學陳亮、空軍軍醫大學朱平及蔣建利共同通訊在Cellular & Molecular Immunology（IF 24）線上發表題為“Id2 epigenetically controls CD8+ T-cell exhaustion by disrupting the assembly of the Tcf3-LSD1 complex”的研究論文，該研究發現Id2透過轉錄和表觀遺傳調控Texprog細胞的產生及其向Texterm細胞的轉化。Id2基因缺失可抑制CD8+ T細胞介導的免疫應答和幹細胞樣CD8+ T細胞亞群的維持，抑制PD-1阻斷並增加腫瘤易感性。
在機制上，透過其HLH結構域，Id2結合並破壞Tcf3-Tal1轉錄調控複合體的組裝，從而透過阻止Tcf3與組蛋白賴氨酸去甲基化酶LSD1的相互作用來調節Slamf6啟動子上的染色質可及性。因此，Id2增加了Slamf6啟動子中Tcf3佔據的E-box上允許的H3K4me2標記的丰度，調節了Slamf6啟動子上的染色質可及性，並從表觀遺傳學上調控了Slamf6+ Texprog細胞的產生。LSD1抑制劑GSK2879552可以挽救荷瘤小鼠的Id2敲除表型。抑制LSD1可增加腫瘤中Slamf6+Tim-3−Texprog細胞的丰度和Id2缺失的CD8+ T細胞中Tcf1的表達水平。該研究表明，Id2介導的轉錄和表觀遺傳修飾驅動分層CD8+ T細胞耗竭，並且獲得的機制見解可能對腫瘤免疫逃逸的治療干預具有指導意義。
T細胞衰竭是慢性病毒感染和癌症期間獲得的一種功能障礙狀態。在慢性病毒感染期間，耗竭的CD8+ T細胞在層次上失去其功能特性，如細胞因子產生、增殖和細胞溶解能力，伴隨著多種抑制受體的上調，這與癌症中觀察到的情況相一致。
在慢性病毒感染和癌症中發現了兩個耗竭的CD8+ T細胞亞群，每個亞群都具有不同的功能特性和表觀遺傳景觀。祖細胞或幹細胞樣枯竭的CD8+ T細胞(Texprog細胞)被定義為程式性細胞死亡(PD)-1int、Slamf6+或CXCR5+特徵，其特徵是多功能細胞因子產生、增殖能力增強、長期存在和轉化為最終枯竭細胞的潛力。透過PD-1hi或Tim-3+標記識別的終衰竭T細胞(Texterm cells)，儘管其多功能細胞因子的產生、增殖能力和壽命降低，但其細胞溶解能力增強。
抗PD-1治療可增加Texprog細胞的數量並促進其向Texterm細胞的轉化。因此，Texprog亞群可以對免疫檢查點阻斷(ICB)治療做出反應，並且比Texterm亞群更有效地抑制腫瘤生長。此外，在對ICB有持久反應的黑色素瘤患者中，Texprog亞群佔T細胞的比例更大。因此，增加Texprog亞群比例的方法可能會促進ICB的療效。然而，CD8+ Tex細胞產生和轉化的機制尚不清楚。
敲除Id2可抑制治療性CD8+ T細胞的擴增和細胞因子的產生（Credit: Cellular & Molecular Immunology）
轉錄和表觀遺傳程式的失調驅動CD8+ Tex細胞的異常抗腫瘤免疫反應。到目前為止，驅動Texprog到Texterm轉換的轉錄和表觀遺傳途徑仍然不明確。此外，作為表觀遺傳“書寫者”或“擦除者”介導CD8+ T細胞功能障礙的特殊染色質修飾酶尚不清楚。因此，在癌症的背景下，研究表觀遺傳學和免疫學之間複雜的相互作用至關重要。
該研究發現Id2透過破壞Tcf3-Tal1轉錄調節複合物的形成及其對組蛋白賴氨酸去甲基化酶LSD1的募集來抑制免疫逃逸，從而增加了腫瘤CD8+ T細胞衰竭過程中允許的H3K4me2標記的丰度。該研究表明，Id2介導的轉錄和表觀遺傳修飾在分層T細胞衰竭中起著至關重要的作用，並且獲得的機制見解可能對腫瘤免疫逃逸的治療干預具有重要意義。
https://www.nature.com/articles/s41423-023-01118-6
責編|探索君
排版|探索君
文章來源|“iNature”
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