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新型周製劑助力“糖心共管”，新選擇新希望帶來新結局。
2型糖尿病（T2DM）是疾病（CVD）的獨立危險因素，T2DM患者常常合併高血壓、血脂紊亂等CVD的重要危險因素，約58%患者伴超重或肥胖，42%患者伴血脂異常，60%患者伴高血壓，多因素綜合管理難度較大[1-2]。大慶研究[3]提示，CVD是T2DM患者主要的臨床致死原因，中國47.5%的男性和49.7%的女性糖尿病患者死於CVD，與既往在西方人群中進行的研究結果一致[4]。同時，T2DM與心血管疾病共存可進一步增加心血管事件和死亡風險，因此，在有效降糖的同時，兼具心血管獲益的藥物成為臨床選擇的考慮要點[5]。
危害廣，結局差，T2DM患者有“心”問題
CVD與糖尿病常相伴存在，T2DM是CVD重要的合併疾病，而CVD是T2DM患者致死、致殘的主要原因[6]。Dal Canto等[7]報道，T2DM引起的健康負擔可歸因於T2DM相關大血管和微血管併發症。在我國，CVD是糖尿病患者的首要死亡原因（40%以上），且T2DM患者中發生CVD的風險較 1型糖尿病（T1DM）患者高15倍[8]。T2DM與CVD在病理機制方面存在共同的致病因素，主要包括胰島素抵抗、炎症、氧化應激、高凝狀態、、血脂異常以及肥胖等[9]，尤其胰島素抵抗和高血糖可能導致炎症、氧化應激增強、內皮功能障礙和動脈粥樣硬化[10]。
目前，隨著泛血管疾病概念的出現，糖尿病、高血壓、肥胖、血脂異常等代謝危險因素被認為是泛血管疾病發生、發展和轉歸的重要因素[11]。而泛血管疾病正是以血管病變（其中95%為動脈粥樣硬化）為共同病理特徵的，主要危害心、腦、腎、四肢及大動脈等重要器官的一組系統性血管疾病。與非糖尿病人群相比，T2DM患者的泛血管疾病通常發病年齡更早且起病隱匿，常常在檢出時已經發生血管病變，甚至已經造成心肌梗死、腦卒中等嚴重事件，且T2DM患者的血管病變更廣泛、嚴重，易併發多部位的血管病變[12]。
因此，T2DM患者在基於生活方式改變的同時，針對超重或者肥胖的患者應以減輕體重和增加運動為目標，改善代謝，控制CVD風險，根據國內外共識、宣告和指南，胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）為具有心血管益處的降糖藥物，建議將其用於有心血管高危因素的T2DM患者，兼顧降糖與心血管結局，在控制血糖的同時對心血管代謝危險因素進行綜合管理[5]，可優先推薦具有減重作用的GLP-1RA降糖藥物[13]。
GLP-1RA主要作用於GLP-1受體（GLP-1R），而GLP-1R廣泛存在於人體胰腺、心臟、冠狀動脈血管、腎臟、胃腸道、大腦的下丘腦和海馬區等處，臨床應用GLP-1RA的藥理效應廣泛[14]，不僅能夠強效降糖，還兼備心腎獲益、降低血脂血壓等多方獲益。
調血糖，護血管，GLP-1RA帶來“心”希望
薈萃分析發現，未使用二甲雙胍的情況下，GLP-1RA治療使主要心血管不良事件（MACE）風險降低20%[15]。多國糖尿病和心臟病學會/協會發布了關於擴大新型降糖藥適用範圍的宣告，建議患有動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的高危人群使用GLP-1RA[1,15,16]。為達到“糖心”共病共管的目標，《中國心血管病一級預防指南》[17]推薦選擇心血管獲益的GLP-1RA作為ASCVD一級預防藥物。
已有研究表明，GLP-1RA可以透過抗氧化應激延緩血管動脈粥樣硬化的進展、調控機體炎症反應及改善胰島素敏感性等機制發揮心血管保護作用[18]。相關研究顯示，GLP-1RA降低3P-MACE（心血管死亡或非致死性心肌梗死或非致死性卒中複合事件）12%，降低心血管死亡風險12%，減少致死性和非致死性卒中16%，減少致死性或非致死性心肌梗死9%，降低全因死亡風險12%，減少因心力衰竭住院9%[19]。Meta分析顯示，GLP-1RA可減少T2DM患者心血管事件的發生，無論T2DM合併ASCVD或ASCVD高危因素，GLP-1RA均具有MACE發生風險獲益[19]。
隨著心血管結局試驗（CVOT）證據的增加，2020版和2021版ADA指南進一步將心血管高危因素納入路徑，對合並高危因素或ASCVD的患者推薦證實有CVD獲益的GLP-1RA[20]。2022版ADA指南中，對於合併ASCVD/高危因素的T2DM患者，GLP-1RA的使用躍居一線地位[21]。
超長效，廣適配，司美格魯肽改善T2DM“心”結局
基於GLP-1及其類似物廣泛的代謝調節作用，許多新型的GLP-1RA家族成員正在被研發或已陸續獲得上市，國內目前批准上市的此類藥物包括短效GLP-1RA如艾塞那肽、貝那魯肽，長效GLP-1RA如利拉魯肽，超長效（周製劑）GLP-1RA如度拉糖肽、司美格魯肽。儘管GLP-1RA共享相同的藥理作用機制，但不同GLP-1RA在藥物結構、藥代動力學特徵上卻存在較大差別[22]。
在對GLP-1RA藥物對T2DM患者心腎終點的相對療效評估研究中發現，司美格魯肽皮下注射對降低MACE風險最為有效，利拉魯肽治療也可以顯著降低MACE風險以及CVD死亡風險[19]。此外，和其他GLP-1RA相比，利拉魯肽和司美格魯肽已被證實具有長效改善代謝和降糖效果，且不良反應較小[23]。和利拉魯肽相比，司美格魯肽在大腦中的吸收更好[23]，使用後能量攝入減少更多，在降糖和控制體重方面效果也更佳[24]。
由此可見，能顯著、穩定降低T2DM患者的糖化血紅蛋白（HbA1c），並改善其他心臟代謝危險因素[14]的超長效GLP-1RA司美格魯肽是改善臨床結局的新選擇。
●司美格魯肽按需降糖
SUSTAIN系列研究結果顯示，司美格魯肽能顯著降低HbA1c水平達1.8%，顯著提高HbA1c達標率達86.1%；同時，司美格魯肽可按需降低HbA1c水平，即基線越高，降糖幅度越大[5]。
●司美格魯肽改善心血管代謝指標明確
糖尿病患者常合併多種心血管危險因素，GLP-1RA司美格魯肽除了透過各種機制對靶器官的直接保護作用，還透過改善血糖、血壓、血脂、體重等多種危險因素髮揮系統性心血管保護作用[25]。SUSTAIN 6 CVOT研究結果顯示，司美格魯肽顯著降低MACE風險達26%，其中對MACE風險降低主要來自於非致死性卒中的驅動，降低非致死性卒中風險達39%[26]。這也是成為中國首個且唯一具有心血管適應證的GLP-1RA周製劑的循證依據。
除此之外，SUSTAIN系列研究結果還提示，司美格魯肽可以顯著減重最多達到6.5kg，[27-29]、縮小腰圍達6.0cm、降低收縮壓達7.3mmHg、降低膽固醇及甘油三酯、升高高密度脂蛋白膽固醇而改善血脂譜，透過改善多種危險因素髮揮系統性心血管保護作用[5]。
另外，SUSTAIN系列研究結果顯示，司美格魯肽在降糖的同時，嚴重或確證性低血糖發生率極低，提高了降糖的安全性,安全性良好；並且司美格魯肽的特殊結構使其半衰期長達165h，真正實現每週1次注射的頻率，有助提高患者依從性[25,30]。
由此可見，司美格魯肽作為新型長效GLP-1類似物不僅能夠強效降糖，而且能夠顯著減重、降壓、改善血脂譜，具有降低MACE風險的心血管代謝獲益，從而提高患者的依從性、改善患者的生活質量[5]。
小結
T2DM是CVD的等危徵，兩者共存可進一步增加心血管事件和死亡風險，因此，在有效降糖的同時，兼具心血管獲益的藥物成為臨床選擇的考慮要點。以司美格魯肽為代表的超長效GLP-1RA周製劑，能夠強效控糖，顯著降低HbA1c。多項研究均支援，GLP-1RA在改善血脂譜、延緩血管動脈粥樣硬化的進展、調控機體炎症反應及改善胰島素敏感性等機制發揮心血管保護作用，可以有效延緩T2DM患者初始即出現泛血管疾病的程序，進一步兼顧降糖與心血管結局，在控制血糖的同時對心血管代謝危險因素進行綜合管理。GLP-1RA司美格魯肽已被越來越的國家或地區的共識/指南推薦為T2DM合併ASCVD或心血管風險極高危患者的首選聯合用藥之一。
專家簡介
白鋒 一級主任醫師/教授
碩士生導師
甘肅省領軍人才
蘭州大學第二醫院心血管內科首席專家
中華醫學會心血管病委員會全國委員
甘肅省醫師協會副會長
甘肅省心血管病專業委員會副主任委員
甘肅省胸痛中心聯盟副主席
甘肅省房顫中心聯盟副主席
甘肅省災難醫學副主任委員
參考文獻：
[1]中華醫學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南(2020年版)[J].中華糖尿病雜誌, 2021, 13(4):95.[2]CowieCC. Diabetes diagnosis and control: missed opportunities to improve health: the 2018 Kelly West Award lecture[J]. Diabetes Care, 2019, 42(6):994-1004.[3]An Y, Zhang P, Wang J, Gong Q, Gregg EW, Yang W, Li H, Zhang B, Shuai Y, Chen Y, Engelgau MM, Cheng Y, Hu Y, Bennett PH, Li G.Cardiovascular and All-Cause Mortality Over a 23-Year Period Among Chinese With Newly Diagnosed Diabetes in the Da Qing IGT and Diabetes Study. Diabetes Care. 2015 Apr 17. pii: dc142498.[4]劉雙英. 新診斷2型糖尿病患者併發心血管疾病的臨床特點分析[J].中國藥物與臨床, 2016, 16(11):1667-1668.[5]金勇君. 司美格魯肽的降糖及心血管獲益 [J] . 中華糖尿病雜誌, 2022, 14(Z1) : 27-30.[6]國家衛生健康委員會能力建設和繼續教育中心, 孫藝紅, 陳康, 等. 糖尿病患者合併心血管疾病診治專家共識[J].中華內科雜誌, 2021, 60(5):421-437.[7]Dal CantoE, CerielloA, RydénL, et al. Diabetes as a cardiovascular risk factor: an overview of global trends of macro and micro vascular complications[J]. Eur J Prev Cardiol, 2019, 26(2_suppl):25-32.[8]ukAO, LauES, SoWY, et al. Prospective study on the incidences of cardiovascular-renal complications in Chinese patients with young-onset type 1 and type 2 diabetes[J]. Diabetes Care, 2014, 37(1):149-157.[9]De RosaS, ArcidiaconoB, ChiefariE, et al. Type 2 diabetes mellitus and cardiovascular disease: genetic and epigenetic links[J]. Front Endocrinol (Lausanne), 2018, 9:2.[10]呼延小媛, 李一君, 谷偉軍, 等. “糖心”共病管理：從指南和共識看糖尿病患者的心血管一級預防和二級預防策略 [J] . 中華糖尿病雜誌, 2023, 15(12) : 1185-1189.[11]楊靖, 張英梅, 葛均波. 泛血管疾病防控——從疾病治療到綜合管理 [J] . 中華心血管病雜誌（網路版）, 2021, 04(1) : 1-6. / Li S, Liu Z, et al. European Heart Journal, 2022, 43(30): 2852-2863.[12]葛均波,翁建平,曾強.2型糖尿病患者泛血管疾病風險評估與管理中國專家共識（2022版）[J].中國迴圈雜誌,2022,37(10):974-990.[13]黃坤,廖玉華.2023ESC 糖尿病合併心血管疾病管理指南解讀[J].臨床心血管病雜誌,2023,39(10):753- 755.[14]曾英彤,王妍,張宏亮.胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）臨床應用醫藥專家共識[J/OL].今日藥學,1-38[2024-10-15].[15]MassonW, Lavalle-CoboA, LoboM, et al. Novel antidiabetic drugs and risk of cardiovascular events in patients without baseline metformin use: a meta-analysis[J]. Eur J Prev Cardiol, 2021, 28(1):69-75.[16]VisserenF, MachF, SmuldersYM, et al. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice[J]. Eur Heart J, 2021, 42(34):3227-3337.[17]中華醫學會心血管病學分會, 中國康復醫學會心臟預防與康復專業委員會, 中國老年學和老年醫學會心臟專業委員會, 等. 中國心血管病一級預防指南[J].中華心血管病雜誌, 2020, 48(12):1000-1038.[18]SanadaJ, ObataA, ObataY, et al. Dulaglutide exerts beneficial anti atherosclerotic effects in ApoE knockout mice with diabetes: the earlier, the better[J]. Sci Rep, 2021, 11(1):1425.[19]Kristensen SL, Rørth R, Jhund PS, et al. Cardiovascular,mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptoragonists in patients with type 2 diabetes: a systematicreview and meta-analysis of cardiovascular outcome trials[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2019, 7(10): 776-785.[20]American Diabetets Association. Introduction: standards of medical care in Diabetes-2021[J]. Diabetes Care, 2021, 44(Suppl 1):S1-S2.[21]American Diabetes Assocition. Introduction: standards of medical care in diabetes-2022[J]. Diabetes Care, 2022, 45(Suppl 1):S1-S264.[22]廣東省藥學會.胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）臨床應用醫藥專家共識[J/OL].今日藥學:1-38[2023-04-21].[23]PratleyRE, ArodaVR, LingvayI, et al. Semaglutide versus dulaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 7): a randomised, open-label, phase 3b trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2018, 6(4):275-286.[24]van CanJ, SlothB, JensenCB, et al. Effects of the once-daily GLP-1 analog liraglutide on gastric emptying, glycemic parameters, appetite and energy metabolism in obese, non-diabetic adults[J]. Int J Obes (Lond), 2014, 38(6):784-793.[25]葉小珍, 邵加慶. 司美格魯肽的臨床應用研究進展 [J] . 中華糖尿病雜誌, 2022, 14(Z1) : 1-8.[26]MarsoSP, BainSC, ConsoliA, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes[J]. N Engl J Med, 2016, 375(19):1834-1844.[27]AhmannAJ, CapehornM, CharpentierG, et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus exenatide er in subjects with type 2 diabetes (SUSTAIN 3): a 56-week, open-label, randomized clinical trial[J]. Diabetes Care, 2018, 41(2):258-266.[28]RodbardHW, LingvayI, ReedJ, et al. Semaglutide added to basal insulin in type 2 diabetes (SUSTAIN 5): a randomized, controlled trial[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2018, 103(6):2291-2301.[29]LingvayI, CatarigAM, FriasJP, et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus daily canagliflozin as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 8): a double-blind, phase 3b, randomised controlled trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2019, 7(11):834-844.[30]KnudsenLB, LauJ. The discovery and development of liraglutide and semaglutide[J]. Front Endocrinol (Lausanne), 2019, 10:155.
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