CAR-T療法進展迅速，難治性風溼免疫病有望治癒了。
撰文 |汪航、燕小六
近日，上海一名女子患系統性紅斑狼瘡（SLE）20多年後結束生命，引發社會廣泛關注。據其已釋出影片，該女子因SLE導致腎衰竭，已依靠透析維持生命半年。
“SLE是治療最複雜、難度最高的自身免疫性疾病之一……但醫生們一直在努力讓大家看到希望，減少遺憾。”10月26日，風溼免疫科主治醫師姚小燕在“醫學界”發文，介紹SLE的規範化治療等。（詳見連結：）
在這篇文章的評論區，不少SLE患者留言講述自己的診療經過，還有很多人關心SLE等自身免疫性疾病的最新診療進展。
實際上，近年來，全球已陸續開展了眾多與之相關的臨床試驗。據華東地區某三甲醫院風溼免疫科主任醫師介紹，部分研究為自身免疫性疾病患者提供了新的治療選擇，將對包括SLE在內的全球難治性風溼免疫病患者的診療決策、流程和費用，產生積極影響。
圖源：銳景
一項里程碑式的研究
近期，《細胞》《自然》等頂尖期刊都關注到了上海長征醫院徐滬濟團隊的研究，該研究於國際上首次報道使用異體通用型CAR-T，成功治療3名患有嚴重複發難治性風溼免疫病的患者，逆轉疾病損傷。
據悉，該文是《細胞》雜誌創刊至今，首次介紹CAR-T細胞治療自身免疫性疾病進展。
《細胞》《自然》關注這項研究成果
通俗來講，自身免疫性疾病是指機體的免疫系統“敵我不分”，開始攻擊、損傷自身器官、組織或細胞。功能失調的B細胞在其中發揮著關鍵的致病作用。
CAR-T細胞療法全名“嵌合抗原受體T細胞免疫療法”，過去十幾年在血液腫瘤領域大放異彩。研究人員會從患者身上提取發揮免疫功能的T細胞，在實驗室中進行基因編輯，再回輸給患者。這樣，經過改造的T細胞能識別並摧毀體內異常的B細胞，達到治療目標。
“通用型CAR-T療法”又稱異體CAR-T細胞療法，是從第三方健康人的體內分離、提取T細胞，經過一系列工藝、製備成通用型細胞藥物，最後輸入患者體內。徐滬濟和團隊利用相關藥物，成功治療1例壞死性肌炎（IMNM）患者和2例系統性硬化症（SSc）患者。
接受治療後的幾天內，3名患者體內的B細胞數量均迅速下降，僅僅2周後，B細胞數量就達到不可被檢測的狀態。研究團隊評估認為，這實現了B細胞的完全耗竭，證明CAR-T的靶向清除起效迅速。
此後，患者體內的B細胞數量又開始回升，這是體內免疫重建的過程。3個月後，3名患者實現B細胞的重塑，症狀明顯改善。
其中，IMNM患者的肌力顯著改善，能蹲著站起來，肌肉炎症明顯緩解，自身抗體消失。2名SSc患者皮膚實現軟化，醫護能較容易地扎針輸液。需要注意的是，2名SSc患者的CT和核磁共振顯現心肺等重要器官的纖維化實現損傷逆轉，並在6個月的隨訪期間持續改善。
這打破了學界過往認知。“超出了預期，原先我們認為，纖維化是不可逆轉的，現在從超聲和病理都可以看到，纖維化可以逆轉，這是一個新的科學問題。”前述風溼免疫科主任醫師指出。
中國工程院院士曹雪濤，中國科學院院士董晨、高福、王福生均高度評價這一研究，認為這是風溼免疫性疾病治療領域的重要里程碑。CAR-T先行者、美國科學院院士卡爾·朱恩教授稱這開闢了自身免疫性疾病的治療新正規化。
中國科學院院士高福評論稱，它解決了自體CAR-T療法價格昂貴、製備耗時及部分患者製備失敗等問題。通用型CAR-T細胞有望成為像上架藥物一樣方便的臨床治療方法。
國內迄今至少有6款CAR-T細胞療法上市，價格最低的是99.9萬元每支。而根據成本預估，一份健康捐獻者的血液可製作200份通用型CAR-T細胞、隨時取用。未來，通用型CAR-T價格可能降至十幾萬元，極大減輕患者的經濟負擔。
紅斑狼瘡治療不一定要用激素？
目前，前述通用型CAR-T細胞療法仍處於早期階段，接受供體來源的CAR-T細胞治療的自身免疫性疾病患者會否面臨其他風險，有待時間檢驗。
即便如此，它依然給予臨床和自身免疫性疾病患者帶來了治療希望。隨著現代醫學進步，自身免疫性疾病的針對性治療措施越來越多，疾病管理也更見成效，新型診療思路的開發顯著提高了患者的生存率和生活質量。
以SLE為例，作為一種複雜的自身免疫性疾病，它可累及全身多個器官，其複雜性、異質性和致命性曾讓許多人“聞狼色變”。
但從醫學專業角度，前述風溼免疫科主任醫師坦言，SLE並非部分媒體報道得那麼可怕，因為“SLE現在有多種治療方法，包括糖皮質激素、免疫抑制劑、生物製劑等，都有一定的療效。”
姚小燕在“醫學界”文章中表示，糖皮質激素是治療SLE的傳統藥物之一，具有強大的抗炎和免疫抑制作用，可作為疾病活動時迅速起效、控制疾病的工具。
2016年至今，亞太狼瘡協作組不斷完善狼瘡低疾病活動狀態（LLDAS）和SLE緩解（DORIS）相關定義，同時最佳化激素使用限制。“2021終版DORIS緩解提出更嚴格的激素限制要求，潑尼松≤5mg/d。”姚小燕稱，少量的激素或零激素用藥，已經成為常態。臨床已經有許多可以替代激素的藥物。
《生物製劑在系統性紅斑狼瘡中應用的中國專家共識（2024版）》主要聚焦國內臨床已應用的3種生物製劑，稱“對於激素減量困難、無法減至潑尼松5mg/d，生物製劑成為SLE新的治療選擇”。
生物製劑是應用基因工程、細胞工程等生物學技術製成的免疫製劑或有生物活性的製劑。區別於常用化學藥，它能針對特定的細胞因子或免疫細胞表面分子，透過調控機體免疫系統發揮作用。
今年1月，北京協和醫院風溼免疫科張奉春團隊發文，介紹我國自主研發的一款新型生物製劑在SLE患者中的有效性及安全性。治療48周時，不同劑量治療組的效果均顯著優於安慰劑組，且耐受性良好。
8月時，1名12歲的雲南重症狼瘡患兒被轉診至上海市新華醫院。入院時，患兒血小板低，明顯浮腫、血壓高、腹水，腎功能不全，情況危急。上海醫生在常規治療基礎上，給她做了生物製劑治療。3劑輸入後，患兒的血小板升高至173×10⁹/L，血肌酐下降至73.6μmol/L，臨床症狀明顯好轉。9月13日，患兒情況平穩後出院。
大量資料顯示，SLE已經由既往的急性、高致死性疾病，轉為慢性、可控性疾病。到了最近幾十年，我國SLE患者的存活率有了明顯提高。10年生存率從1950年的63.2%，提高至2000年的91.4%。這意味著大多數患者能夠長期生存。
CAR-T治療進展迅速，SLE或能“治癒”
國家皮膚與免疫疾病臨床醫學研究中心主任、北京協和醫院風溼免疫科長聘教授曾小峰告訴媒體，雖然臨床仍缺乏治癒SLE的特效藥，但治療藥物越來越多，新藥也在不斷研發中。
新出現的生物製劑、小分子化合物、細胞療法等，都有助於控制患者病情長期平穩。其中，以CAR-T為代表的細胞療法展現出巨大前景。
早在2021年，德國埃爾朗根-紐倫堡大學風溼病學和免疫學系主任Georg Schett教授等人在《新英格蘭醫學雜誌》發文，介紹世界首位接受CAR-T細胞治療的SLE患者。
該患者既往接受過多種治療，包括羥氯喹、大劑量糖皮質激素、環磷醯胺、嗎替麥考酚酯、他克莫司以及多種生物製劑，均未實現症狀控制、B細胞清除或自身免疫反應抑制。“她的多個器官正在衰竭，醫生估計她沒有多少時間了。”彼時媒體曾這樣報道。
接受CD19 CAR-T細胞療法後，患者迅速實現血清學緩解和臨床緩解，包括抗dsDNA抗體轉陰，尿蛋白/肌酐比值顯著下降等，且未發生與CAR-T相關的不良事件。
次年9月，Georg Schett團隊在《自然-醫學》發文，報告5名難治性SLE患者經CAR-T細胞治療後，病情均得到改善，並在長達17個月的隨訪中未現復發，均實現無藥物緩解。
而在2023年12月9日召開的第65屆美國血液學會年會上，有學者報告15名患者治療結果。其中8人是SLE患者，4名SSc患者，3名特發性肌炎（IIM）患者。治療前，他們均符合活動性器官受累、多種免疫調節治療失敗，出現嚴重/危及生命的跡象。
接受CD19 CAR-T單次輸注治療後，所有患者一直保持無病或幾乎無病的狀態。他們均停止了免疫抑制劑的使用，且安全性非常好。這意味著，CD19 CAR-T細胞療法可能不僅限於SLE，也可能適用於其他幾種不同的B細胞介導、自身抗體驅動的自身免疫性疾病。
在CAR-T治療SLE領域，我國專家也接連取得多項重大突破。
去年，徐滬濟教授團隊在Ann Rheum Dis發表研究，證明白細胞介素-4（IL-4）透過驅動自身反應性B細胞的無能逆轉，從而促進SLE發病。此外，研究建立了透過阻斷IL-4訊號傳導來治療SLE的科學理論，或為SLE的臨床診斷和新藥研發提供新靶點。
自今年3月以來，浙江大學醫學院附屬兒童醫院對外宣佈，已為20名難治性SLE患兒開展CAR-T治療，全部患兒的症狀都得到了改善，停用了激素及所有免疫抑制劑。這是目前為止全球最大佇列相關研究。
武漢協和醫院、北京協和醫院均使用過CAR-T技術，成功治療有10多年病史的SLE患者。北京協和醫院隨訪發現，回輸第28天，患者血液中陽性B細胞被清除，第三個月時B細胞重建。第六個月達到臨床完全緩解，患者停用激素和所有免疫抑制劑。
前述風溼免疫科主任醫師告訴“醫學界”，SLE的臨床治療進展迅速，從最早的激素到生物製劑，取得諸多階段性的治療成果，CAR-T也將為SLE治療提供新的可能性。目前，世界各地的數十個研究團隊正在展開相關研究。
研究進行的同時，也有多個問題待解，“雖然有一些難治性SLE患者用CAR-T治療後效果較好，但這類患者究竟該怎麼系統治療？是不是適合所有的SLE患者？如何進一步推廣應用？這還需要進一步探索。”
他提醒，CAR-T細胞療法雖然可以改善部分患者的症狀，但絕非萬能，未來也還是會面臨一些挑戰，“畢竟，目前的CAR-T治療是有選擇性的臨床嘗試，治療過程極為規範，這和臨床廣泛應用是完全不一樣的。”
參考文獻：
1.耿研,等. 生物製劑在系統性紅斑狼瘡中應用的中國專家共識（2024版）. 中華風溼病學雜誌. DOI:10.3760/cma.j.cn141217-20230711-00190-1
來源：醫學界
責編：汪 航
校對：臧恆佳
編輯：趙 靜
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