*僅供醫學專業人士閱讀參考
藥物臨床研究新視角
整理 | Lily
2024年10月12日至13日，由山東省醫學會主辦，山東省醫學會藥物臨床研究與評價分會承辦，山東第一醫科大學附屬中心醫院、山東國際醫學科技創新中心（SIMIC）協辦的“山東省醫學會第十次藥物臨床研究與評價學術會議暨藥物和醫療器械臨床試驗質量管理培訓班”在濟南順利召開。本次會議聚焦國內外新藥臨床研究領域的熱點話題，不僅為臨床研究領域的專家學者提供了一個高質量的交流平臺，也為推動我國醫藥衛生產業的發展和臨床研究的規範化建設做出了積極貢獻。
在主旨講座上，中國醫學科學院醫院徐兵河院士進行了題為“臨床醫生如何開展臨床研究”的演講，分享了作為臨床工作者開展科學研究的心得。醫學界特將精彩內容梳理如下，以饗讀者。
臨床研究為何開展？
立足當下，造福患者
眾所周知，全球範圍內惡性腫瘤的發病率持續上升。預計到2040年，全球新發患者數量將達到2840萬。在中國，新發癌症病例數和癌症死亡數均居世界首位，惡性腫瘤已成為重大健康問題。鑑於目前腫瘤治療效果，尤其是轉移性腫瘤的治療效果不盡如人意，催生了眾多臨床研究以尋求解決方案。
徐兵河院士指出，臨床科學家首先應立足臨床，必須會看病、看好病，做一名醫德高尚、醫術高超、善於學習、勤于思考的臨床醫生。同時，臨床醫生做研究有更大優勢，在臨床實踐中臨床醫生更容易發現未解決的臨床問題，並設法解決臨床難題，造福於患者，甚至改變臨床實踐和指南。
臨床研究如何開展？
八大關鍵，六大核心
對於應如何開展臨床研究，徐兵河院士總結了八大關鍵要素：
保持好奇心和探索精神
從失敗中吸取經驗，不輕易言棄
發現臨床上未解決的問題（Gap）
創新的想法或思路（idea）
至關重要的試驗設計
重視轉化研究
學術會議投稿
嚴格的質量控制
1.保持好奇心和探索精神
在講題中，徐兵河院士以羅賓·沃倫和馬歇爾歷經了30多次培養失敗後，終於成功發現幽門螺桿菌，並因此獲得2005年的諾貝爾生理學或醫學獎的生平為例，說明了在開展臨床研究時保持好奇心和探索精神的重要性。
2.從失敗中吸取經驗，不輕易言棄
第一代靶向小分子TKI吉非替尼從研發，到從晚期二線治療的ISEL研究的失敗，從亞組分析中抽絲剝繭出“臨床優勢人群”，再到不吸菸的IIIB/IV期東亞肺腺癌一線治療IPASS研究的里程碑式成果的曲折歷程，則是臨床研究者從失敗中吸取經驗，不輕易言棄的成果。
與此同時，徐兵河院士表示，吉非替尼臨床試驗案例還為我們帶來五點啟示：臨床研究創新需要“Idea”；臨床試驗設計至關重要；要重視亞組分析的結果；分析既往臨床試驗失敗原因；注意藥物作用的種群差異。
3.發現臨床上未解決的問題（Gap）&
4.創新的想法或思路（Idea）
關於發現臨床上未解決的問題（Gap）以及創新的想法或思路（Idea）兩個關鍵要素，徐兵河院士以其團隊開展的鉑類藥物一線治療晚期三陰性乳腺癌（TNBC）研究及依維莫司治療絕經前HR+HER2-乳腺癌的MIRACLE研究為例進行闡述。
眾所周知，順鉑和卡鉑在臨床上應用廣泛，回顧性研究也表明鉑類藥物能夠延長晚期TNBC患者的生存期，然而卻沒有前瞻性臨床試驗來證實這些觀察結果。為此，徐院士團隊選取了晚期TNBC患者作為一線治療研究物件，以當時的國際標準方案多西他賽聯合卡培他濱為對照組，研究組則採用了多西他賽聯合順鉑。研究結果顯示，在中位無進展生存期（PFS）、中位總生存期（OS）以及客觀緩解率（ORR）方面，含鉑方案均優於非鉑方案。徐兵河院士表示：“這項研究者發起的小樣本單中心II期臨床試驗雖暫時無法改變臨床實踐，但作為該領域全球首個前瞻性臨床研究，其為後續研究提供了寶貴線索，因而成功刊登於權威期刊Annals of Oncology。此外，該研究後續III期臨床結果發表於Lancet Oncology，最終改寫了中國和歐洲的臨床指南。”
目前，mTOR抑制劑依維莫司已被推薦聯合依西美坦作為絕經後HR+晚期乳腺癌的二線治療方案。然而與西方國家不同的是，在包括中國在內的亞洲的乳腺癌患者大部分（55-60%）為絕經前女性。依維莫司聯合內分泌治療對絕經前婦女的益處尚未得到很好的描述。於是徐兵河院士團隊發起了由研究者主導的多中心前瞻性II期臨床試驗MIRACLE。結果表明，依維莫司聯合來曲唑可延長絕經前患者的PFS，依維莫司組中位PFS為19.2個月，而對照組PFS為11.0個月（HR=0.60，95%C1:0.42-0.86，P=0.005）；交叉治療後，依維莫司聯合來曲唑組在一線單獨使用來曲唑治療後可獲得額外的5.5個月PFS。
徐兵河院士總結道：“本研究解決了兩個主要問題，一是依維莫司聯合來曲唑可用於絕經前HR陽性乳腺癌患者，二是依維莫司能夠有效克服來曲唑的耐藥性。”
5.至關重要的試驗設計
臨床試驗設計是臨床研究的重中之重，沒有設計就沒有科研，設計要體現創新性。由此，徐兵河院士以靶向治療、化療和內分泌治療領域重要研究為例，講解臨床研究設計核心六要素（PICOST）：
P（Patient，P）：研究物件/人群→入排標準
I（Intervention，l）：干預方法/暴露因素 →治療方案
C（Comparison，C）：對照→安慰劑/活性藥物/空白
O（Outcome，O）：結局→主要研究終點/次要研究終點
S（Study design，S）：研究設計與型別
T（Time frame，T）：干預時間
靶向治療——吡咯替尼
吡咯替尼是一種新型的針對HER1、HER2和HER4的不可逆酪氨酸激酶抑制劑，用於治療多種腫瘤。其I期臨床研究採用了傳統的3+3劑量遞增模式，並引入了液體活檢ctDNA伴隨診斷技術。結果表明，吡咯替尼單藥治療晚期HER2+乳腺癌顯示出極為出色的抗腫瘤療效：最大可耐受劑量（MTD）為400mg/日，總體人群的ORR為50%，既往未接受曲妥珠單抗治療人群的ORR為83.3%，臨床獲益率（CBR）為61.1%。此外，ctDNA伴隨診斷顯著提高治療有效性和準確性，這是國際上首次透過前瞻性臨床研究證實ctDNA預測抗HER2療效優於組織檢測。這一Ib期研究結果全文發表在JCO，這也是國內首個憑藉I期研究登上全球頂級期刊的研究。
緊接著開展的II期臨床試驗，評估了吡咯替尼+卡培他濱方案對比拉帕替尼+卡培他濱方案二線治療HER2陽性轉移性乳腺癌的有效性和安全性。結果顯示，吡咯替尼組中位PFS達到18.1個月，顯著優於拉帕替尼組的7.0個月（P＜0.0001）。後續在進一步擴大樣本量的III期臨床試驗PHOEBE研究中，吡咯替尼聯合卡培他濱方案進一步延續了之前研究在PFS上對比拉帕替尼的顯著優勢。結果顯示，與拉帕替尼聯合卡培他濱方案相比，吡咯替尼聯合卡培他濱能夠顯著延長患者的中位PFS（12.5個月vs 6.8個月，P＜0.0001）。吡咯替尼III期研究彌補確證性資料空白，見證me too 到me better的轉變，驗證抗HER2 TKl中的best-in-class。
內分泌治療——達爾西利
以往，對於HR+乳腺癌患者，通常推薦單用內分泌治療藥物而非聯合用藥。然而，隨著CDK 4/6抑制劑的問世，治療策略發生了根本性的變化。徐兵河院士團隊領銜開展國內首個、全球第四個CDK4/6抑制劑達爾西利的III期臨床研究。
DAWNA-1研究旨在對比達爾西利與安慰劑+氟維司群治療既往經內分泌治療復發或進展HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的療效與安全性。在期中分析中，DAWNA-1研究達到了其主要終點，達爾西利聯合氟維司群對比安慰劑聯合氟維司群PFS可顯著獲益，DAWNA-1研究支援達爾西利聯合氟維司群成為既往內分泌治療復發或進展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者治療新選擇。
緊接著開展的多中心、隨機、對照III期臨床研究DAWNA-2則探索了達爾西利聯合來曲唑/阿那曲唑一線治療HR+/HER2-晚期乳腺癌的療效與安全性。研究在中期分析時達主要終點，達爾西利組的中位PFS為30.6個月，較安慰劑組的18.2個月顯著延長了12.4個月（HR=0.51，P＜0.0001）。獨立影像專家委員會（IRC）評估達爾西利組和安慰劑組的PFS則為未達到與22.5個月（HR=0.50）。
化學治療——優替德隆
在乳腺癌治療領域，化療是一種重要治療手段，其中蒽環類藥物和紫杉類藥物是最常用的化療藥物。然而一旦這些藥物治療失敗，可供選擇的後續治療方案便顯得十分有限。由此，徐兵河院士主持開展了探索優替德隆聯合卡培他濱對照卡培他濱單藥治療蒽環、紫杉治療失敗晚期乳腺癌的III期臨床研究。結果顯示，優替德隆聯合卡培他濱較卡培他濱單藥在中位PFS（8.44個月 vs. 4.27個月）、中位OS（20.9 vs. 15.7個月）均表現出顯著優勢。
6.重視轉化研究
在這一要素中，徐兵河院士介紹了團隊開展的兩項轉化研究，以闡明轉化研究的重要性，其一為中國漢族人群CYP2D6基因多型性與他莫昔芬療效之間的相關性研究。研究發現在中國人群中，GYP2D6基因*10位點突變比例遠高於美國人群（45.70% vs 1.53%），而攜帶該突變患者使用他莫昔芬輔助治療的5年生存率為67.9%，改用託瑞米芬則升高至90.9%，揭示了中國乳腺癌他莫昔芬原發耐藥的遺傳機制，也為精準決策內分泌治療提供了依據。
另一項則是三陰型乳腺癌免疫聯合治療的轉化研究。IMpassion130研究結果顯示，阿替利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇改善了整體與PD-L1陽性轉移性TNBC患者的PFS和OS，首次證明免疫治療聯合化療可以為晚期TNBC患者帶來獲益。然而旨在探索阿替利珠單抗聯合紫杉醇治療轉移性TNBC的IMpassion 131卻未達到首要研究終點。
為探索潛在原因，徐兵河院士團隊開展了一項轉化研究，發現免疫聯合治療中腫瘤浸潤免疫細胞的時空動態變化。麻省總醫院癌症中心的乳腺腫瘤內科主任Leif W.Elisen教授在Cancer Cell雜誌發表同期評述：“此項工作是迄今為止國際上針對TNBC免疫治療相關腫瘤微環境的規模最大的單細胞組學研究，為深入理解TNBC腫瘤微環境時空動態變化特點及免疫聯合治療方案中藥物的相互作用機制提供了可靠資料基礎。”
7.學術會議投稿——投石問路
在腫瘤學領域，美國臨床腫瘤學會（ASCO）、歐洲腫瘤學會（ESMO）以及乳腺癌領域的聖安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）等大會，均為檢驗研究水平提供了極佳的平臺。因此，徐兵河院士鼓勵各位積極向國內外重要學術會議投稿。
提交論文有多種方式可供選擇。其中口頭報告（Oral）在學術會議中佔據最高地位，其次是壁報討論（Poster Discussion），第三則是壁報（Poster）。大會口頭報告通常可嘗試投稿10分以上雜誌，且大多數情況下會被接受；而壁報討論則建議提交5至10分的期刊；對於壁報，建議選擇3至5分的期刊進行投稿。
8.質量控制
對於臨床試驗的順利開展，徐兵河院士強調，質量控制必須貫穿試驗全過程，涵蓋試驗設計、受試者人群的選擇、給藥方案、療效觀察和評價、安全性觀察和評價、隨訪、試驗的結束或終止、總結報告等各個方面。在臨床研究或試驗領域，有一句至理名言——沒有記錄就沒有發生！無論是基礎研究、轉化研究還是臨床試驗，都必須堅持質量控制原則。
小 結
總而言之，臨床研究者處於臨床研究中的核心位置，積極發揮其正向引導作用，設計更為高質量的試驗，以實現最佳化臨床治療手段、推進科研成果轉化的目標。在演講的最後，徐兵河院士寄語各方共同努力，完成高質量臨床研究！
精彩資訊等你來
責任編輯：Sheep
*醫學界力求其發表內容專業、可靠，但不對內容的準確性做出承諾；請相關各方在採用或以此作為決策依據時另行核查。
