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藥物治療是失眠治療的重要組成部分，我們來看看失眠藥物有哪些選擇？
撰文：呂雄
失眠是最為常見的睡眠問題之一。長期失眠影響個體的正常生活和工作，增加罹患各種健康問題的風險。藥物治療是失眠治療的重要組成部分，我們來看看失眠藥物有哪些選擇？
藥物治療原則[1]
藥物治療主要是指鎮靜催眠藥物，治療中需要明確失眠症的病因以針對性治療，還應避免或減少相關的負面效應。基層醫療機構需要遵循以下原則：
圖：藥物治療失眠流程
圖源：中國成人失眠診斷與治療指南（2023版）
1.治療時機：無法開展認知行為療法（CBTI）或不願意接受CBTI，以及CBTI療效不滿意時，可以與患者共同決策，選擇藥物治療；對於失眠症狀嚴重且緊急的患者，則宜儘早應用。CBTI是針對行為和認知因素導致失眠症的多成分非藥物治療，包括睡眠衛生教育、睡眠限制治療、刺激控制治療、認知治療、放鬆訓練等5個部分。
2.個體化：考慮患者的症狀學特點，如入睡困難、睡眠維持困難或早醒，關注共病的軀體疾病、精神障礙、睡眠障礙、藥物和（或）成癮性物質使用史、藥物相互作用，以及患者的自我選擇和藥物可獲取性等。
3.按需和間歇給藥：以最低劑量開始治療，逐步向上滴定以達到治療效果。“按需”的具體決策標準：預期入睡困難時，上床前5~10 min服用；上床30 min後仍不能入睡時，立即服用；比通常起床時間提前≥5 h醒來，且無法再次入睡時，可以服用短半衰期的藥物；根據次日的日間活動需求（如重要事務），睡前服用。“間歇”是指非連續性每晚用藥，具體頻次尚無定論，推薦頻率為3~5晚/周。
4.療程：療程根據失眠障礙病程、嚴重程度及對藥物的治療反應決定，一般不超過4周；如果連續治療超過4周時需重新全面評估。藥物療效與安全性欠佳者，建議更換治療藥物，睡眠明顯改善者，建議適時採取降低劑量或間歇給藥。
5.終止治療：患者的失眠改善並感覺可以控制睡眠後，可考慮逐漸減量、停藥，CBTI有助於此過程。大劑量、多藥聯用或長期連續藥物治療的患者應避免突然停藥，以避免失眠反跳、癲癇發作和其他的嚴重精神症狀。
6.特殊人群：兒童、孕婦、哺乳期婦女、肝腎功能損害、重度睡眠呼吸暫停綜合徵、重症肌無力患者慎用鎮靜催眠藥物治療。
失眠藥物的選擇[2]
失眠的藥物治療包括苯二氮䓬受體激動劑（BZRAs）、雙食慾素受體拮抗劑（DORA）、褪黑素和褪黑素受體激動劑、抗組胺H1受體藥物、具有鎮靜作用的抗抑鬱藥物、抗抑鬱藥物與BZRAs聯合應用、具有鎮靜作用的抗精神病藥及麻醉類藥物。
1.BZRAs，分為苯二氮䓬類藥物（BZDs）、非苯二氮䓬類藥物（non-BZDs）和新型苯二氮䓬受體激動劑。BZDs：可改善失眠患者的入睡困難，增加總睡眠時間。三唑侖屬於短半衰期催眠藥物，國內常用於治療失眠的BZDs還包括艾司唑侖、阿普唑侖、勞拉西泮、地西泮、奧沙西泮、氯硝西泮。non-BZDs：主要包括唑吡坦、扎來普隆、右佐匹克隆和佐匹克隆。 新型苯二氮䓬受體激動劑地達西尼達峰時間約1 h，半衰期約4 h，適用於入睡困難和睡眠維持困難，可以改善日間疲勞，不影響日間功能。
2.雙食慾素受體拮抗劑。目前已經進入臨床的3種雙重食慾素受體拮抗劑（DORA）藥物包括：蘇沃雷生、萊博雷生和達利雷生。DORA能顯著改善患者的主觀入睡時間、總睡眠時間、延長快速眼球運動（REM）睡眠持續時間，改善睡眠結構和睡眠質量。蘇沃雷生劑量為10 mg或20 mg，睡前口服，達峰時間一般為2.0~3.5 h，半衰期為12~15 h。 萊博雷生劑量為5 mg或10 mg，達峰時間一般為1~3 h，半衰期為17~19 h。達利雷生劑量為25 mg或50 mg，睡前30 min口服，達峰時間一般為1~2 h，半衰期為8 h，常用劑量為50 mg，特殊人群每日25 mg。
3.褪黑素和褪黑素受體激動劑。褪黑素緩釋片（2 mg）在歐洲被批准用於55歲以上中老年人群失眠的治療。常用給藥方法和劑量是入睡時間前的2~3 h服用0.3~5.0 mg。褪黑素受體激動劑包括雷美替胺（雷美爾通）和特斯美爾通（他司美瓊），可縮短睡眠潛伏期、提高睡眠效率、增加總睡眠時間，用於晝夜節律失調所致的以入睡困難為主要表現的失眠。
4.抗組胺H1受體藥物。多西拉敏：乙醇胺類的H1抗組胺藥，具有鎮靜作用，可縮短睡眠潛伏期，用於急性失眠的治療。推薦劑量為7.5~25.0 mg，達峰時間為2 h，半衰期約10 h。苯海拉明：為乙醇胺的衍生物。苯海拉明作為非處方H1抗組胺藥，用於妊娠嘔吐的治療，也可改善妊娠患者的失眠，推薦劑量為睡前口服25~50 mg。
5.具有鎮靜作用的抗抑鬱藥物。多塞平：小劑量多塞平（3~6 mg/d）空腹服用，因其半衰期受食物影響而明顯延遲。具有明顯的抗組胺作用，用於治療以睡眠維持困難為特徵的失眠。可以改善成年和老年慢性失眠患者的睡眠，閉角型青光眼或尿瀦留患者慎用。曲唑酮：小劑量曲唑酮（25~150 mg/d），睡前1 h給藥，可拮抗5-羥色胺2A受體、中樞α1受體和H1受體，縮短睡眠潛伏期，減少睡眠中覺醒次數，增加睡眠維持時間，能增加慢波睡眠，從而發揮鎮靜催眠作用，不會造成白天睏倦。米氮平：米氮平3.75~15.00 mg 能快速鎮靜，改善睡眠，增加慢波睡眠，有助於睡眠持續。
6.抗抑鬱藥物與BZRAs聯合應用。早期聯合應用SSRI、5-羥色胺再攝取抑制劑（SNRI）和短效BZRAs（如唑吡坦、佐匹克隆或右佐匹克隆）可快速緩解失眠，提高患者對SSRI、SNRI的依存性。鹽酸曲唑酮可以改善睡眠結構和睡眠連續性，和短效BZRAs（如唑吡坦、佐匹克隆或者右佐匹克隆）聯合使用提高依存性。
7.具有鎮靜作用的抗精神病藥。部分抗精神病藥物因抗組胺機制而具有鎮靜作用，如：喹硫平、奧氮平、氯氮平等，這些藥物能夠增加總睡眠時間、改善睡眠結構、減少睡眠中覺醒時間。考慮到其不良反應，尚缺乏循證醫學證據，不建議無精神疾病的失眠患者使用此類藥物。
8.麻醉類藥物。右美託咪定能顯著改善睡眠效率，增加N2期睡眠。右美託咪定輸注，主要當其他治療無效時，用於重症、難治性失眠患者的治療，需進行神經科、精神科、呼吸科、麻醉科等多學科評估，由麻醉科醫師酌情應用。鼻吸右美託咪定可縮短入睡時間、延長睡眠時間，改善焦慮，但該藥物治療失眠目前還屬於超適應證用藥。異丙酚輸注可能透過增強GABAA和甘氨酸受體的功能，抑制N-甲基-D-天冬氨酸受體的功能，調節體內的睡眠平衡，增加慢波睡眠和改善抑鬱。
圖：常用失眠治療藥物的藥代動力學特徵、用法用量、適應證及不良反應等資訊總結
圖源：中國成人失眠診斷與治療指南（2023版）
參考文獻：
[1].基層醫療機構失眠症診斷和治療中國專家共識，中華醫學雜誌, 2024,104(25): 2296-2307。
[2].中國成人失眠診斷與治療指南（2023版），中華神經科雜誌, 2024, 57(6): 560-584。
責任編輯：老豆芽
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