*僅供醫學專業人士閱讀參考
深入科學研究，回答臨床問題，助力學科建設和人才培養
為全面提升醫療機構的臨床科研綜合能力，推動醫學技術創新和產業高質量發展，國家衛生健康委醫藥衛生科技發展研究中心牽頭髮起了“醫生臨床科研能力提升專案”。該專案採用以疾病為中心的多學科融合策略，希望透過凝聚多方資源，帶動臨床水平和科研能力的提升。此前，徐州醫科大學附屬醫院徐開林教授在“醫生臨床科研能力提升專案”中進行了專題講座，結合自身及團隊的臨床研究成果，就CAR-T細胞療法相關的多個臨床問題進行了詳細拆解，並進一步對“基於臨床問題開展科學研究，提高我國血液科疾病的臨床診療水平，促進學科建設與人才培養”的道路進行了闡釋。
圖1：徐開林教授講題
發現臨床問題、探索解決方案，科研成果水到渠成！
“從臨床中發現問題，用科學的研究探索解決方案，科研成果便會反哺臨床”，徐開林教授結合徐州醫科大學血液病研究所的臨床經驗，將這一科研轉化思路進行了生動地詮釋。 近年來，憑藉著從臨床工作中發現問題的思路，徐州醫科大學血液病研究所取得了多項備受矚目的研究成果，徐開林教授結合臨床問題和科研思路針對性進行了介紹。
臨床問題1: CAR-T細胞療法近期療效令人鼓舞，但遠期療效不盡如人意，如何提高？
科研思路：雙靶點CAR-T助力多發性骨髓瘤（MM）患者遠期療效改善！
CAR-T細胞療法在B細胞急性淋巴細胞白血病（B-ALL）、B細胞霍奇金淋巴瘤（B-HL）和MM等血液腫瘤中取得了令人鼓舞的近期療效，但患者的遠期復發仍難以控制。為解決這一問題，徐開林教授及其團隊針對CD19/B細胞成熟抗原（BCMA）雙靶CAR-T進行了探索。一項納入62例復發/難治性MM（R/R MM）患者的臨床研究顯示，雙靶點CAR-T治療的總緩解率（ORR）達92%，完全緩解（CR）或嚴格意義上完全緩解（sCR）率達60%，微小殘留病灶（MRD）轉陰率為77%。徐開林教授表示，雙靶點CAR-T細胞療法顯著提高了R/R MM的遠期療效，中位緩解持續時間（DoR）為20.3個月，中位無進展生存期（PFS）達21.3個月。
圖2：雙靶點CAR-T遠期療效結果
徐州醫科大學附屬醫院是最早設計並推廣使用人源化CAR-T的診療機構之一，擁有豐富的經驗，徐開林教授指出，人源化CAR-T在復發/難治性惡性血液病中表現優異，CR率接近90%。透過將人源化CAR-T序貫異基因造血幹細胞移植，可以進一步延長遠期療效，兩年CR率保持在80%。同時，徐開林教授表示，基於人源化CAR-T細胞療法的研究成果，不僅促進了相關學科的進步，同時也加強了臨床醫生與科研團隊的專業能力培養。該研究也在第三屆中國血液學科發展大會上被評為2022年度血液學十大研究進展之一，不僅擴大了科室在國內、國際上的影響力，也為學科建設和人才培養做出了貢獻。
臨床問題2：ICANS是CAR-T細胞療法的主要併發症，伴中樞神經系統（CNS） B-ALL的療效及安全性如何？
科研思路：開展探索性研究，填補領域空白
CAR-T細胞治療後常伴隨兩個重要併發症：細胞因子釋放綜合徵（CRS）和免疫效應細胞相關神經毒性綜合徵（ICANS）。在早期臨床試驗中，由於對中樞神經系統療效的不確定性以及對ICANS發生率和嚴重程度的擔憂，CAR-T治療通常不適用於中樞神經系統白血病（CNSL）患者。為填補CAR-T細胞療法在中樞性血液腫瘤患者中療效和安全性的空白，徐州醫科大學血液病研究所牽頭開展了一項CD19 CAR-T細胞療法的探索性研究，納入了48例伴有CNSL的B-ALL患者，其中27例接受了橋接治療。
圖3：研究主要結果（長期生存情況）
隨訪一年後，骨髓和CNS的累積複發率分別為31%和11%。中位OS為16個月，中位EFS為8.7個月。在不良事件（AEs）方面，CRS發生率為89.6%，其中18.8%≥3級。徐開林教授介紹道：這項研究回答了“CAR-T能否用於伴CNSL的B-ALL患者”這一重要問題。透過研究發現，CAR-T細胞療法用於該類患者不僅療效顯著，且不良事件可控。隨著CAR-T技術的進一步最佳化，預計療效將進一步提高，CNS相關AE將進一步降低。基於該研究的重要成果，徐州醫科大學血液病研究所祁嶽坤博士被推薦為“中國科研未來的希望之星”，表明透過解決臨床問題和開展研究，不僅提高了科室的科研水平，也增強了學科力量，為學科發展和人才培養做出了貢獻。
臨床問題3: CAR-T細胞治療對HBV再啟用及肝功能的影響？
科研思路：篩選入組患者，更新臨床認知
CAR-T細胞療法是一種深度免疫療法，其治療力度和深度超過單抗藥物。我國是乙肝大國，探索CAR-T細胞療法在HBV陽性患者中的安全性，以權衡風險和獲益具有必要性。基於此，徐開林教授團隊開展了一項針對HBV陽性患者的臨床研究。共納入70例患者，12例為慢性HBV感染者，29例有過往HBV感染史，29例無HBV感染證據。研究發現，12例慢性HBV感染患者中有2例在接受治療期間發生HBV再啟用，21例有過往HBV感染史的患者中僅1例發生再啟用，而無HBV感染證據的患者在接受CAR-T細胞療法後未出現新的HBV感染。
基於上述研究結果，徐開林教授表示，伴有HBV感染的B細胞腫瘤患者接受CAR-T細胞治療後存在較低的HBV再啟用風險，慢性HBV感染對CAR-T的療效和安全性無顯著影響。
在有效的抗病毒治療下，慢性HBV感染患者可以安全地接受CAR-T細胞治療。對於有過往HBV感染史的患者，應密切隨訪，一旦出現HBV活動跡象，需儘早進行抗病毒治療。目前，這項結果已被納入相關的專家共識，更新了學界對於CAR-T細胞療法的認知，豐富了CAR-T細胞療法的循證證據。
臨床問題4: CAR-T治療緩解後再復發或進展的MM患者，如何選擇挽救性治療方案？
科研思路：找尋新的CAR-T靶點，為後線治療增加選擇
儘管CAR-T細胞療法在MM中具有較高的緩解率，但仍有部分患者會面臨復發、難治困境，因此，有必要在後線治療中探索新的治療靶點。基於這一設想，針對新靶點GPRC5D的CAR-T治療方案應運而生。徐開林教授指出，GPRC5D在MM細胞中表達良好，且在正常組織中表達較少，是一個具有潛力的新靶點。
在徐開林教授團隊牽頭開展的一項納入33例MM患者的臨床研究中，GPRC5D CAR-T治療後患者的ORR達91%，CR/sCR率達63%，與BCMA CAR-T療效相近。且值得注意的是，對於BCMA CAR-T治療後無效或復發的患者，GPRC5D CAR-T可產生有效的緩解，其中4例達CR，2例達非常好的部分緩解（VGPR），3例達PR，該療效結局表明GPRC5D CAR-T細胞療法是一項具有潛力的後線治療方案。在安全性方面，2例患者發生ICANS，1例≥3級；CRS發生率為76%，無3級以上事件。基於此，徐開林教授表示，GPRC5D CAR-T細胞療法可兼顧療效和安全性，且可為BCMA CAR-T治療後復發/難治的MM患者帶來獲益。
此外，徐開林教授補充道，徐州醫科大學附屬醫院血液內科夏潔雲博士作為主要研究者代表團隊在第20屆國際骨髓瘤學會年會（IMS）上進行了口頭彙報，並獲得了青年傑出摘要獎，科研成果不僅鍛鍊了科研隊伍，也進一步擴大了徐州醫科大學血液病研究所的學科影響力，提升了團隊的國際學術地位。
臨床問題5: CAR-T作為過繼免疫細胞治療，最常用的靶點BCMA和CD19分別作用於漿細胞和B細胞，對體液免疫重建有何影響？
科研思路：將臨床觀察中的不良事件資料化
CAR-T細胞療法具有鼓舞人心的潛力，但其不良事件，尤其是B細胞障礙和免疫球蛋白下降也引起了業內學者的關注。透過將臨床工作中和資料庫中的不良事件資料化，徐開林教授團隊發現經由BCMA CAR-T治療的患者血清中IgG、IgA、IgM均出現顯著下降，但IgM恢復最快，IgG、IgA恢復最慢，恢復的中位時間分別為254天、385天以及未達到。這項研究工作也得到了領域專家的注意，併為行業內提供了規範和參考依據，既提高了徐州醫科大學附屬醫院的學術聲望，也有助力整個學界學術水平的發展和提高。
圖4：抗BCMA CAR-T治療後免疫球蛋白的動態變化
會上，徐開林教授深入分析了CAR-T細胞療法在血液疾病治療領域面臨的一系列臨床挑戰，並提出了針對性的科研方向與解決策略，不僅展示了一種從臨床需求出發，透過科學研究探索解決方案，並將研究成果應用於臨床實踐的轉化醫學思路，而且對提升我國血液科疾病的診療水平、推動學科發展和人才培養起到了積極的推動作用。
精彩資訊等你來
* 此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點
