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我國高齡卒中患者靜脈溶栓最新研究資料出爐！
在全球範圍內，我國25歲以上人群中終生罹患卒中的預期風險排名第一，且卒中的發病率會隨著年齡增長而增加。調查顯示，2019年我國65-69歲人群中缺血性卒中患病率為6.58%，而在高齡人群（＞80歲）中患病率則達到了12.81%。隨著人口老齡化的加劇，我國高齡人群預估將在2050年達到1.15億[1]。在這種人口結構下，我國亟需探討高齡卒中患者的治療策略。
近日，首都醫科大學附屬北京天壇醫院李子孝教授和王春娟教授團隊在《Stroke and Vascular Neurology》上發表了一項關於我國高齡卒中患者靜脈溶栓的全國性大型佇列研究[1]。基於此，誠邀首都醫科大學附屬北京天壇醫院王春娟教授帶我們一覽此項中國高齡卒中患者接受靜脈溶栓有效性與安全性的最新證據。
刻不容緩：從臨床特點看高齡AIS患者治療的迫切性
既往有研究表明，高齡卒中患者合併、糖尿病、高血脂、冠心病等慢性病及心房顫動史、卒中史、腫瘤史等比例較高；且卒中後更易出現肺部感染、心臟疾病、消化道出血等併發症。其中，高齡患者卒中後肺炎的發生率是中低齡老年患者的2倍，這進一步加重了心臟負荷，不利於卒中後神經功能恢復[2]。
不僅如此，年齡還是急性缺血性卒中（AIS）患者治療後復發的獨立危險因素。既往有國內研究報道AIS發病後1年內有11.2%的患者復發，而我國另一項研究發現，高齡AIS患者的複發率更是高達35.93%[3]。
從臨床特點來看，高齡患者相對於其他年齡層次患者來說發生AIS時病情會更加嚴重和複雜，遺留神經功能損傷可能性更大[3]。因此，有效改善高齡AIS患者的神經功能缺損仍然是當務之急。
循證支援：從最新研究談高齡AIS患者靜脈溶栓的獲益證據
近年來，多項全球研究顯示高齡AIS患者靜脈溶栓有較好的獲益-風險平衡，而尚未有大型佇列研究探討中國80歲以上患者使用靜脈溶栓的安全性和有效性。
李子孝教授和王春娟教授團隊的這項研究旨在評估中國80歲以上AIS患者接受阿替普酶靜脈溶栓的人群特徵、溶栓預後及溶栓治療的變化趨勢。該研究共納入在2018年1月1日至2022年12月14日期間參與了中國卒中中心聯盟（CSCA）中的1,751家醫院發病4.5 h內的212,814例缺血性卒中患者，其中年齡在80歲以上患者為30,902例。在這部分高齡AIS患者中，接受阿替普酶靜脈溶栓治療的有8,673例。
主要終點是出院時達到mRS評分0～2分的患者比例，次要終點包括出院時達到mRS評分為0～1分和實現獨立行走的患者比例，安全性終點包括住院死亡率和症狀性顱內出血（sICH）發生率[1]。對於基線資料不平衡的處理採用了逆機率加權（IPTW）和傾向性評分匹配兩種方法。
➤人群基線特徵
在80歲以上高齡AIS患者中，接受溶栓治療的患者中位年齡為84歲（IQR，82.0-87.0），其中女性的比例更高（52.7%，n=4,570）；入院至溶栓時間（DNT）的中位數為44.2 min（IQR，29～65 min）[1]。
就人群基線特徵而言，與未接受溶栓治療的高齡AIS患者相比，靜脈溶栓組的高齡AIS患者基線平均NIHSS評分（9 vs 4；ASD=60%）及房顫病史比例（20.7% vs 15.8%；ASD=12.9%）更高；卒中或短暫性腦缺血發作（TIA）既往史比例（27.0% vs 37.5%；ASD=22.6%）、抗血小板藥物（18.0% vs 23.9%；ASD=14.6%）或他汀類藥物使用率（15.4% vs 20.9%；ASD=14.2%）以及體重指數（BMI）（21.7 vs 22.8；ASD=29.1%）更低；平均發病至入院時間（ODT）更短（1.5 h vs 1.9 h；ASD=29.7%）。在經過傾向性評分匹配（PSM）後，兩組基線特徵除了NIHSS評分及卒中前mRS 0～2分的患者比例均達到了平衡[1]。
➤老年患者溶栓的院內結局
進行逆機率加權後結果顯示，與未接受溶栓組患者相比，靜脈溶栓組達到mRS 0～2分（55.5%，n=4815；aOR 1.12；95%CI 1.06~1.18；p<0.001）和mRS 0～1分（43.3%，n=3743; aOR 1.14；95%CI 1.08~1.19；p<0.001）以及實現獨立行走（65.0%, n=5640；aOR 1.14；95%CI 1.08~1.20；p<0.001）的患者比例更高[1]。
儘管有更高的sICH風險（4.9% vs 1.2% ; aOR 3.22；95%CI 2.77~3.75；p<0.001），但兩組患者住院死亡率相似（2.3% vs 1.3%；aOR 1.12；95%CI 0.93~1.35；p=0.23）。 [1]。使用傾向評分匹配進行敏感性分析得出了一致的結果。
表 80歲以上AIS患者接受或不接受阿替普酶溶栓治療的住院預後比較[1]
不僅如此，本研究還對ODT≤2 h、ODT 2～3.5 h以及ODT＞3.5 h的高齡AIS患者分別進行了多元迴歸分析，結果顯示，與非靜脈溶栓組相比，三個時間段的靜脈溶栓治療組在達到mRS 0～2分及實現獨立行走方面都有更好的功能結局[1]。
亞組分析顯示，有房顫病史（aOR 1.75；95%CI 1.51~2.03；p<0.001）、NIHSS 5～15分（aOR 1.62；95%CI 1.49 ~1.76；p<0.001）或沒有史（aOR 1.41；95%CI 1.35~1.51；p<0.001）的高齡AIS患者似乎從靜脈溶栓中獲益更多。並且在接受靜脈溶栓的高齡AIS患者中，無論既往接受抗血栓治療的型別如何（單獨抗血小板、單獨抗凝或兩者聯用），對患者的功能結局並無影響，且不增加患者sICH及住院死亡風險[1]。
表 80歲以上AIS患者靜脈溶栓亞組分析結果[1]
➤溶栓趨勢分析
研究發現，不管年齡如何，靜脈溶栓率從2018年至2022年間均有上升。其中80歲以下AIS患者的靜脈溶栓率從30.5%上升到43.3%，升幅為12.8%；80歲以上高齡AIS患者靜脈溶栓率從22.1%上升到35.7%，升幅為13.6%。二者增幅相似，但高齡AIS患者接受靜脈溶栓的年平均增長率更高（12.5% vs 9.1%）[1]。
對醫院層級及地理位置進行分析發現，儘管二級醫院初始靜脈溶栓率較低，但絕對增長高於三級醫院（12.6% vs 10.8%），在2022年研究結束時二級和三級醫院之間的溶栓率相當（42.4% vs 41%）；儘管西部地區醫院初始靜脈溶栓率較低（2018年19.1%），但絕對增長最快（25%），在2022年研究結束時西部地區和東部地區之間的溶栓率相當（44.1% vs 41%）[1]。
圖 2018年-2022年我國靜脈溶栓趨勢對比[1]
專家點評
到目前為止，針對中國80歲以上缺血性中風患者靜脈溶栓的廣泛研究較為有限。在這項大型全國性卒中登記佇列研究中，我們觀察到80歲以上患者使用阿替普酶靜脈溶栓治療與未使用阿替普酶靜脈溶栓治療相比，出院時功能結局有所改善，儘管sICH的風險較高但住院死亡率沒有增加。研究結果與該領域最大的觀察性研究SITS-ISTR研究和VISTA的研究結果一致。
目前，中國和美國都沒有對缺血性卒中患者靜脈溶栓的年齡上限做出規定。隨著循證證據的不斷積累，今年最新公佈的《中國急性缺血性腦卒中診治指南2023》指出，對於發病4.5 h內的高齡患者，包含多項隨機對照研究的薈萃分析結果表明，80歲以上與80歲以下患者接受阿替普酶靜脈溶栓的有效性相似，阿替普酶治療後7d內sICH與年齡無關[4]。這項全國性佇列研究表明我國80歲以上的高齡AIS患者在時間窗內接受靜脈溶栓具有正向的獲益-風險特徵[1]，進一步充實了在症狀發作4.5 h內對80歲以上患者使用溶栓治療的依據。
在研究期間，儘管老年和年輕患者組中靜脈溶栓率每年都在增加，但在卒中發作4.5 h內接受治療的患者中，靜脈溶栓的使用率仍然明顯低於美國“Get with the Guidelines-Stroke”倡議中報告的63.9%。據報道，2022年我國老年患者的靜脈溶栓率為34.2%，表明近三分之二符合條件的80歲以上患者沒有接受溶栓治療，這一現狀仍需進一步改善。
未來，希望隨著循證證據的不斷完善以及卒中中心建設的不斷發展，能有更多高齡AIS患者從靜脈溶栓中獲益，年齡不應成為靜脈溶栓的單一限制。
專家簡介
王春娟 教授
神經病學博士，首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經病學主任醫師、副教授，碩士研究生導師，哈佛大學麻省總醫院訪問學者
現任國家神經系統疾病醫療質量控制中心辦公室副主任，中國卒中學會醫療質量管理與促進分會秘書長，是美國卒中學會（ASA）和世界卒中組織（WSO）會員
主要從事腦血管病臨床診療及醫療質量改進相關工作，同時重點從事急性缺血性卒中再灌注治療的醫療質量改進與真實世界研究、數字化手段在腦血管病醫療質量改進中的應用研究等
主持國家重點研發計劃和國自然等課題6項；獲得北京市“優秀人才”和醫管局“青苗”計劃資助，獲得2018“中匈科學合作基金”資助，獲得國家及省部級科技獎勵4項，其中2020年和2016年分別獲得國家科技進步二等獎各1項，以第一/通訊作者在JAMA Network Open等雜誌發表SCI文章20餘篇
參考文獻：
[1]Li C, Jiang Y, Gu HQ,et al. Characteristics, temporal trends and outcomes of intravenous thrombolysis in Chinese patients aged>80 years who had a stroket[J]. Stroke Vasc Neurol. 2024 Oct 31:svn-2024-003427.
[2]谷強, 餘孝君, 張津. 高齡與中低齡老年輕型缺血性腦卒中臨床特點及預後分析[J]. 首都醫科大學學報, 2022,43(03):474-479.
[3]毛銳. 高齡急性缺血性腦卒中復發的危險因素及其防治[J]. 心血管康復醫學雜誌, 2021,30(06):658-661.
[4]中華醫學會神經病學分會,中華醫學會神經病學分會腦血管病學組. 中國急性缺血性卒中診治指南2023[J]. 中華神經科雜誌,2024,57(06)：523-559.
審批號：SC-CN-16478，有效期：11/28/2025
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