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變應性疾病包括變應性鼻炎（過敏性鼻炎，AR）、支氣管哮喘、特應性皮炎（AD）、食物過敏和藥物過敏等，近年來患病率呈持續上升趨勢，其對生活質量的長期影響及對國民經濟造成的負擔使其成為重要的全球健康問題[1]。過敏原特異性免疫療法（AIT）作為目前唯一可能改變變應性疾病自然病程的對因治療，已得到廣泛關注和認可[2]。皮下免疫治療（SCIT）和舌下免疫治療（SLIT）是當前兩種主流的AIT，已取得越來越多循證證據的支撐。本文將追溯AIT發展歷程，進一步全面瞭解SLIT，以期給臨床帶來參考。
時光機開啟，回溯SLIT發展歷程
AIT透過反覆暴露於變應原提取物，誘導機體對變應原建立免疫耐受，以減輕在自然接觸過敏原時的症狀、減少藥物使用，以及預防AR進展為哮喘。AIT的首次經驗性嘗試可以追溯到1911年，Noon和Freeman首次在人類身上使用草花粉提取物治療花粉症取得成功，開啟了AIT的先河，在此後的 70 多年的時間裡，SCIT都是唯一的給藥方式[2]。
口服途徑事實上也早在1900年即被提出，並在幾年後進行了臨床嘗試。此外，針對呼吸道過敏研究者們也提出了其他給藥途徑，包括區域性支氣管和區域性鼻腔等[3]。然而由於療效不佳和副作用，以及SCIT的臨床應用日漸成熟，這些方式均被逐漸棄用。直至1986年，因SCIT導致的死亡病例引發了人們對SCIT安全性和風險/獲益比的嚴重擔憂[4]。在此背景下，Scadding等人發表了首個關於舌下含服塵蟎製劑的陽性隨機雙盲安慰劑對照試驗[5]，結果令人鼓舞。儘管樣本量有限，但這一研究激發了廣泛的學術興趣，隨之大量新研究迅速展開。1998年，關於屋塵蟎變應原片劑的首個SLIT臨床試驗結果發表，證實了其臨床療效及對過敏性炎症的下調作用[6]。
1998年，世界衛生組織（WHO）在其立場檔案中首次提及SLIT，將其視為SCIT的潛在替代方案，此後，WHO及其他國際權威組織在多項官方檔案中逐步確認了SLIT在臨床實踐中的作用（表1）[3]。2020年，中華醫學會變態反應學分會（CSA）釋出首個《變應性鼻炎及過敏性哮喘舌下免疫治療中國指南》[7]，詳細闡述了SLIT在AR與過敏性哮喘（AA）的使用及管理等內容，明確了其在臨床中的應用價值，並進一步肯定了其療效和安全性。目前，SLIT在國內外被廣泛地推薦為AR/AA的一線對因療法。
表1 關於SLIT的主要檔案、立場檔案和指南[8-18]
從機制到臨床，全面認識SLIT
從機制來看（圖1），舌下黏膜免疫的主要過程為：抗原進入黏膜後，在30min-2h內，免疫哨兵會檢測到抗原並釋放促炎因子和趨化因子，吸引樹突狀細胞（DC）和朗格漢斯細胞（LCs）對抗原攝取，隨後組織駐留的MHC-II細胞在4-6h後透過CCL19/CCL21梯度遷移至淋巴結並在成熟的抗原提呈細胞的刺激下，產生適應性免疫，在第3天后，抗原特異性的T/B細胞開始分佈到其他淋巴結，並在2周後形成全身性的體液免疫反應[19,20]。
圖1
在SLIT有效性方面，多項臨床試驗證實了SLIT對兒童和成人AR/AA患者的療效和安全性，即SLIT相較於安慰劑具有積極效果[21-24]。在歐洲和北美，塵蟎變應原舌下片針對兒童AR進行了臨床Ⅲ期試驗。
MT-12是一項安慰劑對照Ⅲ期臨床研究,旨在評估SQ-HDM SLIT-tablet（塵蟎變應原舌下片）用於治療患有塵蟎AR/鼻結膜炎（伴或不伴喘）的5-11歲兒童患者的療效和安全性[21-22]；TT-06則為一項安慰劑對照Ⅲ期臨床研究，旨在評估SQ-tree SLlT-tablet（樺樹花粉變應原舌下片）用於治療樺樹同源樹花粉引起的中度至重度AR和（或）結膜炎的5-17歲兒童和青少年患者的療效和安全性[23-24]。
在2024歐洲過敏和臨床免疫學會年會（EAACI）年會期間，這兩項臨床研究的結果以口頭摘要報告形式公佈。研究結果顯示，SQ-HDM SLIT-tablet和SQ-tree SLlT-tablet可減輕患者臨床症狀，降低對症藥物的使用，並提高患者生活質量，證明了其對於年齡較小的兒童呼吸道過敏患者的療效；整體安全性良好，與既往研究的安全性報告相似。這強調了在兒童早期階段治療過敏的重要性，以及針對兒童年齡群體開發未來治療策略的臨床相關性。
與安慰劑組患者相比，該試驗達到了主要終點，總聯合鼻炎評分（TCRS）提高了22%。該試驗還表明，治療耐受性良好，安全性良好，與青少年和成人報告的安全性相似，所有關鍵的次要終點也都達到了，進一步證實了HDM片劑的有效性。該試驗進行良好，超過95%的患者在整個試驗過程中進行了維持治療。
此外，既往隨機納入834例塵蟎過敏原特異性IgE和/或皮膚點刺試驗陽性、病史1年以上AA合併AR成人患者的MITRA試驗[25-26]，在ICS和沙美特羅治療的基礎上，隨機給予安慰劑和含6單位或12單位SQ-HDM片劑，最長治療18個月。研究結果表明，兩種劑量的SQ-HDM片劑組哮喘發作風險均較安慰劑組顯著降低30%及以上。在至首次哮喘發作的實際時間方面，安慰劑組為100天，含6單位和12單位SQ-HDM片劑組分別為170天和180天。另外，SQ-HDM片劑還能較少中重度哮喘發作相關的惡化症狀和夜間覺醒風險。
另外，SLIT的整體安全性也是評估其療效的關鍵因素之一。根據現有文獻，SLIT的多數副作用是“區域性的”，即僅限於給藥途徑，包括嘴唇/舌腫脹、口瘙癢、口腔刺激、胃痛和噁心等，且通常在首次給藥後會逐漸消失[3]。
良好的患者依從率是保證AIT的關鍵，SLIT給藥方式更加方便，加上其區域性副作用的輕微性，使其成為過敏患者治療中值得考慮的選項。整體來講，當前SCIT和SLIT兩種不同的AIT給藥途徑，應根據臨床經驗和技能以及患者情況進行選擇。在許多國家，SLIT是兒童患者的首選。
看當下，我國SLIT將迎新選擇
塵蟎（戶塵蟎65.4%，粉塵蟎65.1%）仍然是我國AR和（或）AA最常見的過敏原[27]。跨全中國4個地區，上述兩種HDM在兒童和成人亞組中被確定為最常見的變應原 [28] 。最近的一項研究證實了上述發現，2008年-2018年HDM致敏率顯著升高 [29] 。一項在超過5,000例AR患者（就診於廣州市耳鼻喉科門診）中開展的為期10年研究報告，基於血清中屋塵蟎屬特異性IgE水平，HDM是所有年齡組中最常見的空氣變應原，平均84%的患者對HDM過敏[30]。
隨著HDM AR/C在中國的患病率不斷升高，以及HDM AR/C對個體患者和中國社會造成的巨大負擔，對於許多遭受該疾病的中國患者而言，對適當的治療選擇仍存在未滿足的臨床需求。在中國，AIT已被作為一種相關治療選擇，且SCIT已在臨床應用；然而，SCIT廣泛應用的侷限性包括患者使用不便和與皮下給藥途徑相關的全身過敏反應風險。與SCIT相比，SLIT涉及全身過敏反應的風險通常較低，為患者提供了更便捷的治療選擇。但是，目前在中國僅有1款HDM SLIT產品可選。
表2 SLIT-T和SLIT-D應用在AA中的比較
注：SLIT-D：舌下免疫治療滴劑；SLIT-T，舌下免疫治療片劑；EMA：歐洲藥品管理局；FDA：美國食物藥品管理局
目前中國唯一上市的HDM SLIT產品（HDM SLIT滴劑）涉及複雜的給藥方案（包括劑量上調方案）和限制性儲存要求，兩者均成為可能限制獲取治療的因素（參見表2）。相比之下，HDM SLIT片劑是一種泡罩包裝的單劑SLIT片劑，易於攜帶，可以在任何地點安全便捷地進行自行給藥，不需要劑量上調或特殊儲存條件。
塵蟎變應原舌下片在歐洲和國際市場主要針對的患者為成人的AR和AA、青少年的AR。SQ-HDM片劑特有的快速崩解技術可實現優於其他舌下劑型的吸收效率，且無需進行劑量遞增，患者的依從性和感受更佳。當前，SQ-HDM片劑已在海南落地，並於2023年1月在海南博鰲研究型醫院瑞金海南醫院開出首張處方。
同時，由呼吸與危重症醫學科湯葳教授牽頭的評估使用不同測量工具對SQ-HDM片劑治療中國伴或不伴AA的中重度塵蟎AR患者療效的評價結果之間的相關性的真實世界研究專案也已正式啟動，期待更多資料的積累能助力其造福於我國廣大AR患者。
作為唯一可改變疾病程序的對因治療，AIT在過敏性疾病治療領域獲得約來越多關注和認可。隨著對方案的不斷探索和資料積累，SLIT以其方便、有效性和良好的安全性的優勢不斷提升著過敏性疾病治療的體驗，為患者帶來更精準、高效、簡便的治療方案。該系列文章將聚焦於SLIT在過敏性疾病的應用及進展，以期助力臨床對其認知的提升，更多精彩內容值得期待。
專家簡介
邱前輝
醫學博士，主任醫師廣東省人民醫院耳鼻喉科行政副主任兼鼻科主任
南方醫科大學耳鼻咽喉科學學術型博士生導師、博士後合作指導導師
汕頭大學耳鼻咽喉科學碩士生導師
廣東省醫學會變態反應分會第四屆主任委員
中華醫學會變態反應分會全國：常委
廣東康復醫學會第四屆耳鼻咽喉頭頸外科分會：會長
廣東康復醫學會耳鼻咽喉頭頸外科分會鼻顱底外科專業委員會：主任委員
中國醫療保健國際交流促進會過敏醫學分會： 副主任委員
中國醫師協會耳鼻咽喉頭頸外科醫師分會感染病學組：副組長
中國中西醫結合耳鼻咽喉科專業委員會變態反應專家委員會： 副主任委員
中國中西醫結合耳鼻咽喉科專業委員鼻顱底和嗅覺專業委員會： 副主任委員
中國人體健康科技促進會鼻咽癌專業委員會：副主任委員
廣東省預防醫學會耳鼻咽喉頭頸疾病防治專業委員會 副主任委員
廣東臨床醫學會鼻咽癌精準治療專業委員會：常委
國自然、廣東自然科學基金、中國博士後基金、省醫學科研基金等評審專家 , 廣東省醫療事故鑑定委員會專家
中國耳鼻咽喉頭頸外科：編委 中國耳鼻咽喉顱底外科雜誌：編委 中國臨床新醫學雜誌：編委
主要從事鼻腔鼻竇炎症性疾病以及鼻腔鼻竇及顱底腫瘤的基礎和臨床研究，1994年開展了鼻內鏡下有關鼻息肉、鼻竇炎手術，1996年在廣東省人民醫院耳鼻咽喉科系統性開拓性地開展了過敏性鼻炎過敏原檢測和特異性免疫治療，是廣東較早開展以上工作的專家之一，同時也是全國首個開展變應性鼻炎標準化抗原衝擊免疫治療的專家。此外，本人擅長鼻顱底內鏡手術，是廣東省開展內鏡鼻顱底手術較早和較多的專家之一，如無需動脈介入栓塞的新式內鏡下鼻咽纖維血管瘤手術，內鏡下鼻腔鼻竇鼻顱底腫瘤或顱內外溝通瘤的微創切除和顱底重建術。而內鏡下鼻咽癌系列手術如鼻咽癌復發的內鏡救援手術、鼻咽癌放療後顱底骨壞死內鏡手術切除並顱底重建術等，技術國內領先，是國內同行中開展該類手術量最多專家之一
主持國家和省部級課題17項，其中國自然3項，廣州市重大科技專案1項
至2021年以第1作者或通訊作者發表論文100餘篇。參與編寫專著多部
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