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DB06研究額外分析表明，T-DXd在CDK4/6i一線經治人群中的PFS獲益不受既往1L ET+CDK4/6i治療進展時間、ET原發/繼發性耐藥和負荷影響，並且在整體人群和不同TTP亞組均取得顯著PFS2獲益。
2024年12月10-13日，第47屆聖安東尼奧研討會（SABCS）盛大召開。新型ADC藥物德曲妥珠單抗（T-DXd）攜多項前沿進展重磅亮相，DESTINY-Breast06（DB06）研究是T-DXd在HER2低表達晚期乳腺癌中取得成功的另一項III期臨床試驗，驗證了T-DXd在HR+/HER2低表達和超低表達人群中的更早線治療獲益，並進一步拓寬了抗HER2治療邊界。其研究成果多次亮相於國際腫瘤大會，並刊登於《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）。本次SABCS大會，DB06研究公佈了額外分析資料（LB1-04）[1]，結果表明，無論CDK4/6抑制劑（CDK4/6i）聯合內分泌一線治療時長、原發/繼發性內分泌耐藥和腫瘤負荷如何，T-DXd相比化療均顯示出具有臨床意義的無進展生存期（PFS）改善，並且T-DXd組第二次疾病進展或死亡的時間（PFS2）顯著優於化療，與總人群具有一致獲益趨勢。該研究結果進一步支援了T-DXd作為≥1線內分泌經治HR+/HER2低表達或超低表達晚期乳腺癌的有效治療選擇。值得一提的是，本次大會前夕，正值《乳腺癌HER2檢測指南（2024版）》正式釋出。醫學界腫瘤頻道特邀中國醫學科學院腫瘤醫院馬飛教授深入解讀DB06研究最新成果，並從臨床到病理角度闡述該進展對於乳腺癌精準診療的重要意義。
DB06額外分析：T-DXd顯著改善一線CDK4/6i經治HR+/HER2低表達或超低表達mBC患者的PFS，且其二線獲益可延續至後線
III期DB06研究旨在評估T-DXd相比研究者選擇的化療（TPC）對HR+/HER2低表達或超低表達（IHC 0伴有細胞膜染色）晚期乳腺癌患者的療效和安全性。入組患者既往未曾接受過針對晚期或轉移性乳腺癌的化療，在轉移性乳腺癌階段接受過至少兩線內分泌治療，或者接受過一線治療，且內分泌治療聯合CDK4/6i一線治療後≤6個月病情進展（快速進展）或在開始輔助內分泌治療≤24個月內復發）[2]。DB06研究額外分析旨在評估：①T-DXd在對內分泌治療有不同反應的患者中的獲益，包括CDK4/6i聯合內分泌一線治療至疾病進展的時間（TTP）；原發/繼發性內分泌耐藥性。②T-DXd/化療治療進展後，後續治療的療效，即從隨機化到PFS2。③T-DXd在不同腫瘤負荷患者中的獲益。
圖1. DB06研究設計
NEJM公佈的結果顯示[2]，在ITT人群中，與化療相比，T-DXd獲得了統計學顯著且具有臨床意義的PFS改善（13.2個月 vs 8.1個月，HR=0.63，P<0.001）。並且HER2低表達（13.2個月 vs 8.1個月，HR=0.62，P<0.001）和HER2超低表達（13.2個月 vs 8.3個月；HR=0.78，95%CI 0.50-1.21）人群中觀察到相似的獲益趨勢。此外，HER2低表達、ITT、HER2超低表達人群中T-DXd組的ORR分別達到56.5%、57.3%、61.8%；中位DOR分別為14.1個月、14.3個月、14.3個月，資料提示患者接受T-DXd治療能達到深度且持久的疾病緩解。該研究成果充分驗證了T-DXd更早應用於既往接受過≥1線基於內分泌治療的HR+/HER2低表達或HER2超低表達晚期乳腺癌患者的重要價值。
本次SABCS大會公佈的DB06研究額外分析結果顯示[1]，在TTP<6個月亞組中，T-DXd相比化療具有顯著的PFS獲益（14.0個月 vs 6.5個月，HR=0.38）；在TTP為6-12個月（13.2個月 vs 6.9個月，HR=0.69）和TTP>12個月亞組（12.9個月 vs 8.2個月，HR=0.67）中觀察到了一致獲益趨勢。在原發性（12.4個月 vs 6.6個月，HR=0.57）和繼發性內分泌耐藥（13.2個月 vs 9.5個月，HR=0.68）患者中，觀察到中位PFS具有一致獲益趨勢。
圖2. 按照不同TTP以及原發性或繼發性內分泌耐藥進行分層的PFS結果
在上述3組不同TTP亞組人群中，均觀察到T-DXd相比化療具有更優的ORR獲益，分別為67.7% vs 25.4%、60.0% vs 28.8%、59.5% vs 33.1%。中位DOR也觀察到類似趨勢（TTP<6個月：11.1個月 vs 7.3個月；TTP為6-12個月：13.7個月 vs 11.5個月；TTP>12個月：15.7個月 vs 11.1個月）。原發性和繼發性內分泌耐藥患者中ORR和DOR獲益趨勢與上述一致。
圖3. 按照不同TTP以及原發性或繼發性內分泌耐藥進行分層的ORR和DOR結果
在ITT人群中，T-DXd組PFS2相比化療組具有顯著優勢（20.3個月 vs 14.7個月，HR=0.62，P<0.0001）。在不同TTP亞組中，也觀察到相同獲益趨勢（TTP<6個月：18.9個月 vs 15.2個月，HR=0.73；TTP為6-12個月：17.1個月 vs 13.7個月，HR=0.59；TTP>12個月：20.0個月 vs 14.3個月，HR=0.57）。
圖4. ITT和不同TTP亞組人群中的PFS2結果
根據不同腫瘤負荷進行分層的PFS分析顯示，T-DXd相比化療的治療優勢與腫瘤負荷無關，其中基線＜3個區域性/轉移病灶的患者中，中位PFS為15.3個月 vs 8.4個月，HR=0.55。基線≥3個區域性/轉移病灶的患者中，中位PFS為11.4個月 vs 7.2個月，HR=0.71，均與總人群具有一致獲益趨勢，並且T-DXd在較低腫瘤負荷患者中相對化療的獲益更為顯著。
圖5. 按照腫瘤負荷進行分層的PFS結果
在不同TTP和腫瘤負荷亞組中，T-DXd和化療組的安全性特徵均與總人群一致，整體安全性良好。≥3級治療相關不良事件（AE）的發生率分別為：55.4% vs 42.4%（TTP<6個月）；59.3% vs 40.8%（TTP為6-12個月）；45.8% vs 42.9%（TTP>12個月）；52.5% vs 42.5%（基線＜3個區域性/轉移病灶）；53.0% vs 45.7%（基線≥3個區域性/轉移病灶）。
圖6. 不同TTP和腫瘤負荷亞組人群的安全性特徵
總之，無論CDK4/6i聯合內分泌一線治療的TTP如何，包括在一線治療後快速進展（TTP＜6個月）人群中，T-DXd相比化療都顯示出具有臨床意義的PFS改善。在原發性和繼發性內分泌耐藥患者中，也觀察到一致的獲益趨勢。並且在ITT和不同TTP亞組人群中，T-DXd相比化療組均觀察到顯著的PFS2改善，提示T-DXd的治療獲益可以延續到後線治療。此外，無論腫瘤負荷如何，T-DXd相比化療也顯示出與總人群一致的PFS獲益趨勢。不同TTP和腫瘤負荷亞組中的安全性特徵與總人群一致。這些共同表明，T-DXd可作為至少接受過一次內分泌治療的HR+/HER2低表達或超低表達轉移性乳腺癌患者的有效治療選擇。
專家點評
T-DXd廣泛覆蓋CDK4/6i一線經治人群，為HR+/HER2低表達或超低表達mBC帶來二線優選方案
CDK4/6i聯合內分泌治療已經成為HR+/HER2-晚期乳腺癌的標準一線治療選擇，但大部分患者仍面臨耐藥進展。目前臨床上針對CDK4/6i經治人群尚無一致推薦，可選方案主要包括內分泌±另一種靶向藥物、CDK4/6i跨線治療、ADC藥物、化療等。
既往內分泌治療時長是選擇CDK4/6i經治後用藥方案的重要考量因素，根據ABC7共識[3]，CDK4/6i聯合內分泌一線治療＜6個月進展屬於原發性內分泌耐藥，這類患者後續從內分泌±靶向治療中的獲益有限，大多以化療為主。有資料表明[4]，中國CDK4/6i經治患者選擇化療的比例高達73.5%，但是二線化療的中位PFS僅為7.2個月，且不良反應發生率較高。而根據DB06研究結果，T-DXd能為TTP＜6個月的患者帶來長達14個月的中位PFS，超過化療的2倍，總體安全性良好。這一結果再次驗證了T-DXd針對HR+/HER2低表達或HER2超低表達晚期乳腺癌內分泌難治患者的顯著治療獲益，進一步打破了既往化療獲益不佳的臨床困局。根據NCCN指南[5]，針對HR+/HER2低表達且內分泌難治患者，T-DXd已被確立為二線治療優選方案（1類證據）。
對於CDK4/6i聯合內分泌一線治療≥6個月進展的繼發性內分泌耐藥（根據ABC7共識定義）患者，可能繼續從靶向聯合內分泌療法中獲益。III期postMONARCH研究[6]驗證了CDK4/6i跨線治療的有效性。但是該研究主要終點研究者評估的中位PFS，阿貝西利+氟維司群相比安慰劑+氟維司群絕對獲益僅為0.7個月（6.0個月 vs 5.3個月，HR=0.73，P=0.02）。此外，鑑於CDK4/6i跨線治療的大部分早期研究為陰性結果，未來關於CDK4/6i跨線治療的臨床獲益仍需深入探索。PI3K/AKT/PTEN訊號通路啟用變異是CDK4/6i聯合內分泌治療耐藥的重要機制，且與HR+/HER2-晚期乳腺癌不良預後相關。隨著PI3Ki、AKTi相繼湧現，伴有PIK3CA、AKT1、PTEN基因改變的患者，其生存獲益得到顯著改善。然而，在當前的臨床實踐中，針對這些突變基因所開展的NGS檢測，其普及程度仍然有限，從而在一定程度上限制了多數患者從靶向聯合內分泌療法中獲益的機會。另外，儘管口服SERD針對ESR1突變、CDK4/6i經治人群療效顯著，但其臨床用藥也需依託於精準的ESR1突變檢測。目前國內可及的mTOR抑制劑及HDAC抑制劑仍缺乏CDK4/6i經治人群的III期研究證據，且真實世界療效並不理想。
總體而言，根據當前研究進展，上述大部分靶向聯合內分泌療法的中位PFS不超過8個月[7-11]。而DB06研究表明，針對TTP≥6個月的患者，T-DXd的中位PFS超過12個月，相比化療具有顯著優勢。並且其治療獲益從數值上看同樣優於靶向聯合內分泌療法，儘管目前尚缺乏頭對頭的研究。
總之，不管針對內分泌敏感或難治的HR+/HER2低表達或HER2超低表達晚期乳腺癌患者，T-DXd都顯示出優於化療，以及靶向聯合內分泌療法的PFS獲益，提示T-DXd的獲益人群或無需考慮既往內分泌治療敏感性。並且DB06研究還表明，T-DXd針對CDK4/6i一線經治人群的治療獲益能延續到後線，其PFS2獲益顯著優於化療組，這意味著T-DXd前線使用可以為患者帶來持續的長期生存改善。另外，值得一提的是，T-DXd相比化療在不同腫瘤負荷的患者中也取得了一致的治療獲益，對於基線＜3個區域性/轉移病灶的患者中，T-DXd組中位PFS長達15.3個月，相比化療絕對獲益改善接近7個月，HR=0.55，相較於基線≥3個區域性/轉移病灶，相對獲益更為顯著。這對於目前的臨床實踐也是一個重要啟示，T-DXd或許不僅僅應該作為腫瘤負荷較重患者的兜底治療，更應該在全人群包括較低腫瘤負荷患者中優先使用，以最大化患者生存獲益。此外，主要基於IHC的HER2檢測方法操作簡單、結果快速且成本較低，已成為乳腺癌病理診斷中的常規技術手段。《中國晚期乳腺癌規範診療指南（2024版）》[12]推薦T-DXd作為HR+/HER2低表達晚期乳腺癌的標準二線療法（1A類證據）。並且T-DXd針對HER2低表達晚期乳腺癌患者的適應症已納入2025年國家醫保目錄，這些都進一步支援了T-DXd在CDK4/6i經治人群中的更早線應用，將為更多HR+/HER2低表達晚期乳腺癌患者帶來治療新機遇。
圖7. HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治療方案
T-DXd為HER2超低表達與HER2低表達人群帶來一致獲益趨勢，進一步拓寬抗HER2治療邊界
DB06研究主要目的是評估T-DXd在HR+/HER2低表達轉移性乳腺癌患者中更早線治療場景中的作用。納入HER2超低表達患者旨在更好地瞭解T-DXd在HER2表達水平更低的患者中的潛在治療價值。由於在DB06研究設計時，關於HER2超低表達患者潛在療效的資料較少，且FDA對納入的HER2超低表達人群流行病學比例也有要求。因此，DB06研究共納入153例HER2超低表達患者，這一樣本量在整體人群中符合臨床實踐。
在DB06研究中，雖然主要終點是HER2低表達人群的PFS，但是關鍵次要終點諸如ITT人群（HER2低表達和HER2超低表達）的PFS、HER2低表達人群的OS、ITT人群的OS全部參與了一類錯誤控制。為將總體雙側α控制在≤0.05，對主要終點和關鍵次要終點按照HER2低表達人群PFS、ITT人群PFS、HER2低表達人群OS、ITT人群OS順序進行順序檢驗。 結果顯示，DB06研究中ITT人群的獲益具備統計學顯著性，在預設的探索性分析中，HER2超低表達人群中兩組中位PFS分別為13.2個月 vs. 8.3個月，與HER2低表達人群獲益一致。不僅如此，DB06研究在NEJM審評委員會的建議下進行了互動作用（interaction）檢驗，結果顯示T-DXd治療獲益與不同人群之間不存在顯著互動作用。這表明，儘管HER2超低表達人群數量有限，但HER2超低表達和HER2低表達患者能從T-DXd治療中取得一致獲益，因此臨床實踐中針對這兩類患者或循證一致的治療原則。基於DB06研究成果，2024年8月19日，T-DXd再次獲得美國FDA突破性療法認定，用於治療不可切除或轉移性HR+/HER2低表達或HER2超低表達乳腺癌患者。此次認定，也是T-DXd斬獲的第8項FDA突破性療法認定。這些共同支援了T-DXd在HR+/HER2超低表達患者中的應用，同時，我們也期待未來DESTINY-Breast15研究資料能夠早日公佈，在更大樣本量的研究中進一步證實T-DXd在HER2超低表達患者中的治療價值。
《乳腺癌HER2檢測指南（2024版）》更新，為HER2精準檢測提供重要指導
既往基於DESTINY-Breast04（DB04）研究，傳統HER2二分類模式被打破，HER2低表達確立為新的乳腺癌治療亞型。而DB06研究成果的披露，又使得HER2超低表達備受領域學者關注。這些變革在為乳腺癌臨床治療帶來新機遇的同時，也給HER2精準診斷帶來了一系列挑戰，進而推動了《乳腺癌HER2檢測指南（2024版）》（以下簡稱“2024版HER2指南”）[13]的修訂，旨在提高HER2檢測的準確性和可重複性，為臨床抗HER2靶向治療策略提供更加精確的指導。
目前乳腺癌HER2檢測仍依賴於IHC與ISH相結合的檢測策略。DB06研究病理檢測分析表明[14]，經當地實驗室判讀為IHC 0的患者中，24%經中心實驗室檢測為HER2低表達，這種判讀不一致性強調了HER2規範化檢測的重要性。2024版HER2指南對於HER2 IHC檢測的全流程質量控制與判讀流程進行了更新與推薦。檢測前環節，2024版HER2指南一方面強調了組織標本的製備要求；另一方面，基於HER2表達的時空異質性，推薦對於乳腺癌原發灶與轉移灶、穿刺標本與手術切除標本、新輔助治療前後標本儘量均進行HER2檢測。在檢測中環節，2024版HER2指南推薦設立一組不同染色梯度的外對照，有條件單位建議同時設立0、1+、2+和3+。
隨著DB04和DB06研究成果的公佈，關於如何在病理報告中提示HER2低表達和HER2超低表達狀態已成為當前一大熱議話題。2024版HER2指南的報告框架仍保留了HER2 IHC 3+、IHC 2+、IHC 1+和IHC 0的總體格局，但不建議在常規病理報告中使用“HER2超低表達/低表達”的術語，臨床醫師和病理醫師可透過病理報告中HER2 IHC評分結合ISH檢測報告結果識別HER2低表達(IHC 1+或IHC2+/ISH未擴增)患者；而HER2超低表達可報告為“HER2 IHC 0 (存在細胞膜染色)”。此次包含HER2低表達和HER2超低表達病理報告內容在內的諸多更新，是《乳腺癌HER2檢測指南（2024版）》編寫組在充分吸納臨床與病理專家等各方意見的基礎上進行的，這一舉措為中國乳腺癌抗HER2精準診療提供了重要且及時的指導意見。
圖8. HER2免疫組織化學檢測判斷標準
總之，DB06研究表明，HR+/HER2低表達和HER2超低表達晚期乳腺癌患者從T-DXd治療中具有一致獲益趨勢，並且無論CDK4/6i聯合內分泌一線治療時長如何，T-DXd都能為HR+/HER2低表達或超低表達患者帶來顯著PFS改善，這或許提示T-DXd作為這類患者的二線優選方案，無需考慮既往內分泌治療敏感性。當前，HER2低表達與HER2超低表達在乳腺癌診療領域的重要性日益凸顯，並已成為2024版HER2指南修訂的關鍵考量依據。展望未來，我們期待臨床與病理的進一步深入合作，以及更多新技術與新手段的不斷湧現，能夠積極推動乳腺癌精準診療邁向新的發展階段。
專家簡介
馬飛 教授
國家癌症中心/中國醫學科學院腫瘤醫院 內科治療中心主任
教育部長江學者特聘教授、北京協和醫學院長聘教授
分子腫瘤學全國重點實驗室 PI、國家重點研發計劃首席
腫瘤智慧化醫療器械研究與評價聯合實驗室負責人
Cancer Innovation 主編、中國醫學前沿雜誌副主編
健康中國研究中心癌症防治專家委員會主任委員
國家腫瘤質控中心乳腺癌專委會副主委兼秘書長
中國乳腺癌篩查與早診早治規範委員會秘書長
國家抗腫瘤藥物臨床應用監測專委會秘書長
中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專委會副主委
中國抗癌協會整合腫瘤心臟病分會副主委
中國藥師協會腫瘤專科藥師分會副主委
博鰲腫瘤創新研究院理事長
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