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T-DXd為HER2非Exon19/20突變晚期NSCLC顱內及全身多發轉移患者提供更優挽救治療方案。
案件概述
55歲女性患者，2019年7月因咳嗽初次就診，確診為中央型非小細胞癌肺（NSCLC）伴肝、骨、。基因檢測顯示EGFR野生型，ALK、ROS1、cMET無突變，PD-L1表達3%。患者初始拒絕治療，後因肩部劇痛於2020年5月再次就診，開始接受免疫+化療+靶向治療。2020年11月複查顯示部分緩解（PR），後續治療包括免疫+靶向維持治療及口服長春瑞濱化療。2023年6月疾病進展（PD），活檢顯示ERBB2（HER2）陽性（17號外顯子突變），隨後接受德曲妥珠單抗（T-DXd）治療，2024年6月複查顯示肺病灶PR，2024年9月複查提示病灶持續緩解中。患者仍在接受治療，PFS3已超過17個月。治療過程中出現的不良反應如胃腸道反應和骨髓抑制，均經相應處理得到控制。
病例詳情
基本情況及現病史
患者女性，55歲，2019年7月因“咳嗽咳痰”就診。PET-CT結果顯示：右下肺葉近肺門灶，縱隔8組小淋巴結，肝S7結節，左側肱骨病變，糖代謝增高，考慮中央型肺癌合併以上部位轉移。纖支鏡檢查顯示：右下葉開口新生物，管腔基本完全堵塞。病理診斷為NSCLC。
基因檢測：EGFR野生型，ALK、ROS1、CMET均無突變，PD-L1 3%+。免疫組化：CK7（+++），TTF1（+++），NapsinA（+++），P40（-），P63（-），Ck5/6（-）。
患者最初拒絕治療。2020年5月，因肩部劇烈疼痛再次入院就診，CT、MR、ECT檢查顯示：右肺中、下葉支氣管變窄，閉塞並軟組織腫塊形成，符合肺癌，伴右肺中葉、下葉阻塞性肺不張，提示PD合併縱隔多發淋巴結、肝臟、骨、腦轉移。當前診斷為：肺腺癌（cT4N2M1c，ⅣB期，肝、骨、腦轉移，EGFR、ALK、ROS1（-）、PD-L1（3%））。
2020-05影像學檢查結果
晚期一線治療及療效評估
2020年5月25日至2020年10月3日，患者拒絕腦及區域性放療，接受6療程免疫+AP化療+抗血管生成藥物治療（替雷利珠單抗200mg ivd d1 q3w、培美曲塞750mg ivd d1+卡鉑400mg ivd d1 q3w、貝伐珠單抗600mg ivd d1 q3w）。2020年11月複查CT、MR提示PR。
2020年10月30日至2021年4月28日，患者接受8程免疫+抗血管生成藥物維持治療（替雷利珠單抗200mg ivd d1 q3w +貝伐珠單抗400mg ivd d1 q3w）。2021年5月複查CT提示：肺病灶PD；肝、腦病灶疾病穩定（SD）。PFS1為12個月。
2021-05 CT檢查結果
晚期二線治療及療效評估
2021年5月22日至2021年8月11日，患者再次接受了4療程免疫+抗血管生成藥物治療+TC方案化療（替雷利珠單抗200mg ivd d1 q3w +貝伐珠單抗400mg ivd d1 q3w +白蛋白紫杉醇400mg ivd d1 q3w +卡鉑400mg ivd d1 q3w）。2021年9月複查提示CT提示肺病灶達PR；肝、腦病灶SD。
2021年9月至2023年3月，患者轉而採用免疫+抗血管生成藥物治療+口服長春瑞濱化療方案維持治療（替雷利珠單抗200mg ivd d1 q3w +貝伐珠單抗400mg ivd d1 q3w +長春瑞濱40mg 每週一、三、五口服）。2023年3月複查CT顯示SD。
2023-03 CT檢查結果
2023年4月至2023年5月：行2程抗血管生成藥物治療+口服長春瑞濱化療維持治療（貝伐珠單抗300mg ivd d1 q3w +長春瑞濱40mg 每週一、三、五口服）。2023年6月複查CT提示PD，PFS2為2年。
2023-0 6 CT檢查結果
晚期三線治療及療效評估
2023年6月至2023年8月：2療程貝伐珠單抗+GP（貝伐珠單抗300mg ivd d1 q3w +吉西他濱1.4g ivd d1、8 q3w +順鉑90mg ivd d1 q3w）。2023年8月複查CT及顱腦MR顯示肺部及顱腦病灶SD。
2023-08 CT檢查結果
2023年6月活檢結果提示ERBB2 p.V659E突變。2023年8月，患者開始接受15療程T-DXd（270mg ivd d1 q3w），2024年6月，療效評估為PR，2024年9月複查提示病灶持續緩解。患者目前仍在接受治療，PFS3已超過17個月。
2023.8至今腫瘤標誌物的變化
2024.06與2023.08 CT對比顯示肺病灶PR
2024.06與2023.08 CT對比顯示肺病灶PR
2024-09 CT提示肺病灶持續緩解
T-DXd藥物不良反應及處理
不良反應主要為噁心嘔吐、肝腎損害和骨髓抑制，GRADE評分主要在1-2級。用藥期間，患者常規接受苯海拉明20mg、阿瑞匹坦膠囊（1盒，3粒）、奧美拉唑20mg、昂丹司瓊8mg以護胃止吐，以及地塞米松抗炎，肝損時增加護肝治療並搭配中藥。經過兩程治療（2023年9月5日）後，患者腎功能檢查顯示肌酐79μmol/L，GRADE評分為1級，僅需觀察。完成第三程治療（2023年9月27日）時，肝酶升高，γ-谷氨醯基轉移酶168U/L，GRADE評分為2級，因此給予天晴甘美50mg靜脈輸注護肝。經過第五程治療（2023年11月15日），肝酶再次升高至142U/L，GRADE評分為2級，給予天晴甘美100mg靜脈輸注。第七程治療後（2024年1月31日），白細胞計數為3.85×10 9 /L，接近正常值下限，給予地榆升白片4片每日三次服用。第十程治療後（2024年2月24日），白細胞計數降至3.12×10 9 /L，中性粒細胞計數為1.55×10 9 /L，GRADE評分1級，給予艾貝格司亭α注射液20mg增白。第十一程治療後（2024年5月20日），γ-谷氨醯基轉移酶升高至184U/L，GRADE評分為2分，給予易善復膠囊處理。在第十二程治療後（2024年6月13日），白細胞計數恢復至3.68×10 9 /L，再次給予地榆升白片治療。
病例總結
專家點評
一、HER2突變晚期NSCLC腦轉移患者的治療困境與挑戰
病例報告詳細展示了一位晚期肺癌患者的複雜治療歷程，患者不僅存在腦轉移，且在基因檢測中發現了HER2_V659E（17號外顯子）罕見突變。資料顯示，中國NSCLC患者中，HER2突變的發生率約為2-4%，而在所有HER2突變中，跨膜區域的V659E突變僅佔約4.1% [1] 。該罕見突變以及腦轉移的發生都為治療方案的選擇帶來不小挑戰。
儘管NSCLC患者中HER2突變的比率不高，但鑑於我國龐大的人口基數，患者群體相對龐大，晚期NSCLC後線治療領域仍存在大量未被滿足的臨床需求。HER2突變NSCLC的診療實踐中，化療聯合免疫治療、酪氨酸激酶抑制劑（TKI）及化療聯合抗血管藥物等方案療效並不十分理想，客觀緩解率（ORR）僅10%-40%，中位PFS為3-6個月[2-6]。此外，TKI在HER2突變NSCLC腦轉移患者中的療效亦較差，ORR為25%，中位PFS為5.5個月[7]。
與此同時，與EGFR突變相比，HER2突變NSCLC患者治療過程中更易發生腦轉移 [8] 。而HER2突變NSCLC腦轉移患者的中位總生存期（OS）顯著低於非腦轉移患者（1.2年 vs 2.5年）。目前，腦轉移患者的治療主要基於全身治療並輔以區域性治療，如外科手術、全腦放療（WBRT）和立體定向放療（SRT）。然而，血腦屏障（BBB）的存在使得大部分藥物難以有效到達腦實質和腦膜間隙，給NSCLC腦轉移患者的全身治療帶來了重大挑戰。儘管小分子TKI在穿透BBB方面有所改善，但其顱內療效仍不理想。例如，CTONG1702以及CTONG1705研究的部分資料表明 [9] ，基線9例伴有腦轉移患者，6例在吡咯替尼治療後發生進展，其中顱內進展2例（22.2%），顱外進展2例（22.2%），顱內和顱外進展2例（22.2%），腦轉移亞組中位OS也明顯低於非腦轉移亞組（11.0個月 vs 17.8個月）。因此，針對HER2突變NSCLC腦轉移患者，現有的治療方案存在顯著的臨床需求未被滿足，迫切需要開發新的治療策略。
本病例中，患者起初拒絕參與治療，直到症狀加重並伴隨多臟器轉移後才再次就醫。在隨後實施的治療方案中，患者經歷了多種組合療法，包括化療、免疫治療及靶向治療，但在病程早期的化療及免疫治療中，換用多種不同藥物後仍出現PD。這一現象在臨床實踐中並不罕見，尤其是在存在特定基因突變和多臟器轉移的病例中，傳統療法對癌症細胞的殺傷效果往往受到耐藥性的影響從而導致療效下降。儘管患者接受了包括替雷利珠單抗和貝伐珠單抗在內的多種方案，並在某些時點取得PR，但總體而言，患者對化免療法的反應較差，進一步凸顯了探索新型治療方案克服療效瓶頸的重要性。
二、T-DXd為HER2突變晚期NSCLC腦轉移患者開闢全新治療前景
近年來，抗體藥物偶聯物（ADC）在實體腫瘤治療領域迅速崛起，在HER2陽性NSCLC的治療中同樣取得了顯著突破。基於DESTINY-Lung02（DL02）和DESTINY-Lung05（DL05）研究，繼今年2月4日獲得CDE優先審評之後，NMPA於10月9日正式批准T-DXd單藥用於治療存在HER2（ERBB2）啟用突變且既往接受過至少一種系統治療的不可切除的區域性晚期或轉移性NSCLC成人患者。作為肺癌領域首個獲批的ADC藥物，T-DXd重新定義了以單克隆抗體、TKI和化療為主的HER2突變NSCLC的傳統治療模式。
傳統上，由於BBB的存在，大分子系統治療藥物的穿透力被認為較差，難以有效地穿越血腦屏障以發揮顱內抗腫瘤作用。然而，已有研究 [10] 表明，大分子藥物能夠透過已改變的BBB滲透至腦轉移灶，挑戰了“無法穿透BBB”和“療效不佳”的傳統認知。此外，臨床前研究表明 [11] ，T-DXd能夠有效抑制腦轉移患者來源的異種移植（PDX）小鼠模型中的腫瘤生長，顯著延長生存期，並在恩美曲妥珠單抗（T-DM1）耐藥的PDX腦轉移模型中也顯示出良好抗腫瘤活性。這些發現提示T-DXd在HER2突變型NSCLC腦轉移患者的潛力值得進一步臨床研究。
DL02研究探索了T-DXd針對HER2突變晚期經治NSCLC的最佳劑量。根據2024年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會公佈的最終分析結果 [12] ，T-DXd 5.4mg/kg和6.4mg/kg劑量組均表現出具有臨床意義的疾病緩解，其中5.4mg/kg組的確認ORR（cORR）為50%，中位PFS長達10個月，中位OS長達19個月。並且與6.4mg/kg組相比，5.4mg/kg組的安全性更優。2023年歐洲腫瘤內科學會亞洲年會（ESMO Asia）公佈的亞洲人群（日本、韓國和中國臺灣）資料與總人群具有一致獲益趨勢 [13] 。值得注意的是，DL02研究中納入幾例非19/20外顯子的HER2突變患者，同樣取得了良好的療效，這意味著T-DXd針對罕見HER2突變患者同樣能夠帶來良好的療效獲益。DL05研究作為DL02的中國橋接試驗，旨在評估T-DXd 5.4mg/kg在中國HER2突變晚期NSCLC後線治療中的療效和安全性。2024年美國癌症研究協會（AACR）年會公佈的結果顯示 [14] ，儘管入組患者的既往治療情況十分複雜，為後續治療增添了難度，但T-DXd依然取得了令人鼓舞的療效，ICR評估的cORR高達58.3%，1例完全緩解（CR），41例PR，疾病控制率（DCR）達到91.7%，12個月PFS率為55.1%。
此外，對於腦轉移患者，T-DXd同樣展現出了良好的療效與安全性。2023年ESMO年會上公佈了DESTINY-Lung01（DL01）和DL02研究彙總分析結果 [15] 。該彙總分析結果納入DL01研究截止至2021年12月3日的資料和DL02研究截止至2022年12月23日的資料，將患者分為5.4mg/kg組和6.4 mg/kg組，其中5.4mg/kg組納入32例腦轉移和70例無腦轉移患者。結果表明，對於伴或不伴有腦轉移的患者，5.4mg/kg均顯示出顯著療效。5.4mg/kg組中，腦轉移患者的cORR為46.9%，無腦轉移患者為50.0%。中位PFS分別為7.1個月和18.0個月，中位OS分別為13.6個月和19.5個月。
德曲妥珠單抗5.4 mg/kg組的基線特徵、療效、安全性資料
在顱內療效方面，T-DXd 5.4mg/kg組同樣提示更好的顱內應答，顱內疾病控制率（IC-DCR）為92.9%，中位顱內緩解持續時間（IC-DOR）為9.5個月。DL01研究和DL02研究彙總分析表明，T-DXd單藥具有良好的顱內效果。基線存在和不存在腦轉移的患者對德曲妥珠單抗治療的全身反應結果相似。安全性方面，腦轉移和無腦轉移患者的安全性結果也相似。
綜上所述，針對HER2突變的靶向治療，尤其是如T-DXd這類新興療法，為在傳統化療和免疫治療效果不佳的患者提供了新的治療選擇。本病例中，對於相對相對更罕見的HER2 17號外顯子突變的腦轉移患者在接受T-DXd治療後取得了PR，PFS長達17個月，且仍在持續獲益中。期待未來的研究應繼續深化對HER2突變及其臨床特徵的理解，以最佳化治療策略，進一步提高晚期肺癌患者的生存率和生活質量。
病例提供和點評專家
何春霞
廣東省中醫院 腫瘤科
副主任醫師
中國中醫藥資訊學會中醫臨床藥學分會理事會理事
廣東省中西醫結合學會委員
廣東省中西醫結合學會腫瘤免疫專業委員會委員
廣東省中醫藥學會委員
廣東省女醫師肺癌專委會委員
廣東省健康科普促進會中醫腫瘤分會常務委員
從事中西醫結合腫瘤內科的臨床醫療、教學和科研工作近20年，主持及參與國家級和省部級課題10餘項，發表多篇SCI及CSCD學術論文。
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