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中國食管鱗癌圍手術期治療的前瞻性探索
整理 | 羊羊
近日，國際權威雜誌Cancer Cell線上發表題為“新輔助帕博利珠單抗聯合化療治療可切除食管鱗狀細胞癌（ESCC）”的前瞻性研究（Keystone001試驗），該II期臨床研究探索了帕博利珠單抗聯合化療新輔助治療區域性晚期、可切除ESCC患者的療效和安全性。研究結果提示，新輔助帕博利珠單抗聯合化療方案在提高病理緩解率和生存率方面頗具潛力，並發現了可能預測治療反應的生物標誌物。
由此，醫學界獨家打造的【研究者說】欄目有幸邀請到研究通訊作者天津醫科大學醫院姜宏景教授，共同來聊聊研究背後的故事。
圖1.研究首頁截圖
“中國特色”食管癌，長期生存如何破局？
食管癌是全球第五大常見，我國每年新發食管癌病例接近30萬人，其中食管鱗狀細胞癌（ESCC）是中國患者主要的組織學型別。對此，姜宏景教授分享道：“經過領域內學者們近40年的共同努力，我國食管癌患者五年生存率從過去的20%-30%上升至50%-60%。這既離不開研究者的積極探索，也與社會各界的關注與支援息息相關。”
此外，目前食管癌的臨床治療遵循以手術為中心的原則，綜合治療則包括放療、化療、免疫治療等多種治療手段的“排兵佈陣”。然而以上治療手段主要集中於早期患者，尚無法實現精準預防。姜教授指出：“依託於龐大的患者群體，我國食管癌手術治療水平尚處於世界前列；然而在新輔助與輔助治療領域，與國際水平仍有一定差距。”
具體說來，術前放化療（nCRT）是目前區域性晚期可切除食管癌的首選新輔助治療方案，但區域性復發或遠處轉移發生率仍然較高。而近年來輔助免疫治療在提高無病生存期（DFS）方面顯示出顯著效果，但總生存方面仍然不盡人意。正是基於醫療技術的發展與新型藥物研發，食管癌患者生存期實現顯著突破；而突破後再次面臨新的瓶頸與困境，Keystone001試驗應運而生。
MPR率72%，pCR率41%
新輔助化免聯合方案兼顧療效與安全性
Keystone-001是一項前瞻性、單臂、單中心、開放標籤的II期研究，納入47例區域性晚期、可切除的ESCC患者，入組患者接受3個週期的帕博利珠單抗聯合化療新輔助治療，隨後接受了達芬奇機器人輔助手術。研究的主要終點是安全性和主要病理緩解（MPR），關鍵次要終點包括病理完全緩解（pCR）和生存率（OS）。
對於研究設計背後的故事，姜宏景教授向我們分享到：“研究發起初期，免疫治療相關探索在中國尚且處於起步階段，而免疫治療對於中國食管癌患者而言更是一種全新的療法。面對稀缺的既往臨床資料、未知的藥物聯合作用機制，團隊在研究方案的設計上進行了非常深入的思索與考量。”考慮到對藥物潛在副作用缺乏瞭解，特別是化免聯合方案是否會疊加或加劇副作用尚不明確，因此團隊在結合其他實體瘤領域相關研究探索後，在設計臨床試驗時首先考慮到了安全性問題，並以“有效性和安全性的兼顧”作為了該項II期臨床試驗的關鍵。
研究結果顯示，在46例接受療效評估的患者中，MPR率和pCR率分別為72%和41%。中位隨訪27.2個月後，2年OS率和DFS率分別為91%和89%。儘管與PD-L1綜合陽性評分（CPS）較低的患者相比，CPS較高患者的病理緩解率呈現出更高的趨勢，但在不同的PD-L1 CPS組間，當cut-off值設定為1（MPR：74% vs 33%，P=0.19；pCR：44% vs 0%，P=0.26）、5（MPR：74% vs 57%，P=0.39；pCR：46% vs 14%，P=0.21）或10（MPR：74% vs 67%，P=0.73；pCR：48% vs 28%，P=0.21）時，MPR和pCR的比率並沒有顯著差異。
圖2.Keystone-001研究臨床結果分析
安全性方面，所有患者均按照規定劑量和週期接受了新輔助治療，未出現劑量減少、延遲或中斷的情況。沒有與治療相關的手術延遲。在接受新輔助治療的所有患者中，未報告3級不良事件（AEs），最常見的任何級別的AEs包括脫髮、皮疹或瘙癢以及皮膚乾燥。
Keystone-001的試驗結果令人欣喜，透過將化療劑量適當降低，實驗不僅顯示出較好的安全性，也展現了良好的療效，這種“減毒增效”的結果超出了預期。值得一提的是，新輔助化免聯合顯著改善了患者的體重、營養狀況和生活質量（所有功能和症狀均有顯著改善），為食管癌患者的長期生存與生存質量保障提供了新希望。
對此，姜宏景教授表示：“對比我們在2021年歐洲腫瘤內科學腫瘤免疫（ESMO-IO）大會上公佈的中期分析結果，本次II期研究資料在療效與安全性方面再次傳來捷報。我們相信，未來免疫聯合化療在區域性晚期食管癌，以及其他癌種領域，可能會發揮越來越重要的作用。”
探索新輔助治療潛在生物標誌物
最佳化食管鱗癌圍術期治療方案
除了療效與安全性分析，Keystone001試驗還透過收集患者預後資訊，並結合單細胞RNA測序以及食管癌患者衍生的類器官的功能驗證，揭示了一種與新輔助治療有效性相關的生物標誌物。這一發現對於新輔助治療的個體化和精準化具有重要意義。
姜教授指出，目前新輔助治療面臨的困境是並非所有患者對治療都有反應，而有效的生物標誌物能夠幫助醫生預測患者對治療的反應，從而實現更精準的治療選擇。這一領域的研究雖然複雜，但對於提高治療效果和減少不必要的損傷具有重大價值。目前，PD-L1 CPS評分（聯合陽性分數）是腫瘤免疫治療領域中重要的生物標誌物檢測手段，然而很多研究表明CPS評分並不能完全反映患者對免疫聯合化療的反應。因此，還需探索並開發新的生物標誌物。
“在Keystone-001的基礎研究中，我們發現了與免疫治療的敏感性密切相關的TRGC2+ NKT細胞，如果後續研究能逐步證實其在預測免疫治療效果中的作用，這將為生物標誌物的研究開啟新的篇章。探索並開發出確切的免疫治療相關的生物標誌物是未來臨床和基礎研究的重要方向，但這是一個複雜漫長的過程，還有很長的路要走。”
小 結
Keystone研究系列是由研究者發起的，探索帕博利珠單抗應用於中國ESCC圍手術期治療的前瞻性臨床研究。除Keystone-001研究外，姜宏景教授團隊正在開展一項全國多中心、隨機對照Ⅲ期研究（Keystone-002；NCT04807673），比較區域性晚期可切除ESCC患者接受新輔助帕博利珠單抗聯合化療對比nCRT（術前放化療）的生存獲益。旨在探索出一種適合中國ESCC患者的新輔助治療模式，為ESCC診療規範的制定提供適用國情的Ⅰ類證據，在國際舞臺上發出更多中國聲音。
姜教授指出：“在圍繞手術開展的食管癌綜合治療方面，我們已見證化免聯合方案的優勢與潛力。隨著更多III期臨床試驗的開展，更多治療手段如靶向治療、血管生成抑制劑等的加入，或可帶來聯合治療方案的新突破。無論是術前新輔助治療、術後輔助治療或手術治療，我們在圍術期治療領域所做的一切探索，最終目標都是為食管癌患者帶來最小創傷、最大療效的精準診療方案。”
專家簡介
姜宏景 教授
主任醫師，博士，博士研究生導師
天津醫科大學腫瘤醫院食管微創外科主任
天津抗癌協會食管癌專業委員會主任委員
中國食管癌質量控制專家委員會委員
中國食管癌分期委員會委員
中國醫師協會醫學機器人醫師分會常委
中國抗癌協會胸腺腫瘤整合康復委員會常委
中華醫學會胸心血管外科學分會食管疾病學組委員
中國醫師協會胸外科醫師分會委員
中國醫療保健國際交流促進會胸外科分會委員
中國抗癌協會食管癌專業委員會委員
中華全科醫師協會全國賁門癌專業委員會常委
天津市抗癌協會腫瘤微創治療專業委員會副主任委員
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稽核專家：姜宏景教授
責任編輯：Sheep
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