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對於脊髓性肌萎縮症，你的疾病認知與管理觀念升級了嗎？
脊髓性肌萎縮（SMA）是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，其特徵是脊髓前角的α運動神經元變性，導致進行性和對稱性肢體萎縮無力。透過多年的研究和不斷的科學進展，我們對SMA的認識逐漸加深，從最初的病症描述到發現與SMA密切相關的基因，再到疾病修正治療（DMT）的突破，SMA的研究進展為患者和醫療界帶來了重要的改變和希望。近年來，我們對SMA疾病本質的理解發生了顯著變化。隨著DMT藥物的問世，SMA的診療與管理理念也經歷了深刻的轉變。這些治療不僅聚焦於症狀的管理，更致力於從根本上改變疾病程序，提供了延長生存和改善生活質量的新契機。展望未來，持續的研究和創新有望進一步拓展SMA的治療邊界，為患者帶來更多的希望和可能性。
SMA疾病本質：從運動神經元病到系統性疾病的認知轉變
由於SMA以腦幹和脊髓中α-運動神經元的進行性變性丟失為標誌性病理改變，既往常常將其歸類為一種運動神經元疾病。但越來越多研究發現，SMA不僅可導致運動神經元缺失，患者其他細胞型別和組織器官同樣會受到影響，特別是在嚴重表型的SMA患者及小鼠模型中，目前已報道過功能和結構性心臟缺陷，胃腸道、肝臟和脾臟的異常發育，不規則的骨重塑和骨骼病理表現、糖耐量受損和胰島素抵抗、微血管損傷和血管修復受損等[1,2]。基於這些發現，目前認為SMA是一種累及全身的系統性疾病。
圖1 SMA是一種可累及多系統、多器官的全身性疾病[2]
深入研究SMA發病機制後發現，作為一種常染色體隱性遺傳病，位於染色體5q11.2-q13.3的SMN1基因純合缺失或突變是5qSMA的主要致病基因，該基因編碼存活運動神經元蛋白（SMN），這是所有物種正常發育和維持功能穩態所必需的蛋白質，在神經元和非神經元細胞中均表達[3]。上述現象和機制提示：針對SMA開展有效治療可能需要進行全身性治療，全面增加具有完整功能的SMN蛋白含量，以實現疾病狀態的完全逆轉或改善[3]。口服給藥和全身暴露，預期將同時影響中樞神經系統（CNS）和外周肌肉等組織，有可能給患者帶來更大的臨床獲益[4]。認識到這一點之後，研發者開始致力於尋找口服給藥後可增加CNS和外周器官及組織SMN蛋白含量的小分子藥物[3]。
利司撲蘭是一種口服的小分子化合物，能夠直接靶向SMA患者的分子缺陷，增加功能性SMN蛋白的產量。FIREFISH（1型患者）、SUNFISH（2~3型患者） 和 JEWELFISH（既往接受過其他DMT藥物的1~3型患者）研究均證實，治療4周內，利司撲蘭可使SMA患者平均SMN蛋白水平增加≥2倍，並在後續治療中得以維持，且不論患者體重如何，SMN蛋白水平增加趨勢相同[5]。在改善臨床表型方面，RAINBOWFISH（症狀前患者）等多項臨床研究和真實世界資料均證實，利司撲蘭可為症狀前患者以及不同分型的SMA患者帶來更加廣泛的全面獲益，不僅能延長SMA患者的生存率，幫助其獲得自然病程中無法達到的運動里程碑，還能改善患者運動功能、呼吸/延髓/吞嚥功能等[5-8]。
聚焦患者生活質量，從短期目標到長期管理的理念轉變
DMT藥物的出現改寫了SMA的自然病程，患者生存期得以延長，這也給SMA臨床實踐帶來了新的挑戰，即SMA長期管理。在長期管理過程中，除了恢復功能以外，生活質量也是SMA患者全面評估的重要組成部分，深入瞭解患者層面上的“有意義的變化”，這需要在臨床實踐中更注重傾聽患者和照料者的聲音，從他們的角度評估功能和其他結果。在評估方法上，透過患者報告結局收集資訊可以更好地瞭解疾病和治療對患者及其照料者生活質量造成的影響，從而增強決策能力。
2020年8月，Cure SMA患者組織釋出了基於社群更新調查的基線資料集，該調查使用健康公用事業指數問卷（HUI）、工作效率和活動障礙問卷（WPAI）、患者報告結果測量資訊系統疲勞簡表（PROMIS Fatigue SF）評估等患者報告結果（PRO），評估健康相關的生活質量（HRQoL）、工作效率和疲勞，收集SMA患者及其照料者的生活質量結果[9]。結果顯示，在疲勞方面，所有功能里程碑組患者的疲勞程度均高於普通人群，但這種疲勞程度與SMA分型或功能狀態似乎並無相關。在照料者方面，與預期相符的是可獨走患者的照料者生產力損失水平最低，但整體照料者的工作效率損失仍達到25.5%，在工作之外仍有41.2%的照料者受到影響。該研究結果提示，在長期管理SMA患者時，不僅應注重改善患者功能，還應關注其他影響患者及其照料者生活質量的因素，例如疲勞、日常生活能力、睡眠、情緒、工作等。
一項來自克羅埃西亞的真實世界研究透過運動功能量表和PRO評估了利司撲蘭的治療效果[10]。該研究中患者接受利司撲蘭治療的平均時間約為2.5年，透過修訂版漢默史密斯量表（RHS）、RULM 和6分鐘步行測試（6MWT）評估運動功能，大部分患者治療後出現有臨床意義的改善（22.6%）或保持穩定（61%）。所有成人SMA患者均報告了生活質量不同程度的改善，包括肌無力程度、疲勞症狀、疼痛症狀減輕，日常活動能力、獨立性增加、人際關係和自我形象的改善，此外患者還報告了體重增加、食慾增加、消化功能改善、月經週期恢復正常等主觀改善。從該研究結果來看，透過客觀的運動功能量表和主觀的PRO來評估，利司撲蘭治療後都表現出具有臨床意義的改善，且耐受性良好。該研究的研究者同樣強調，SMA 是一種多系統疾病，利司撲蘭口服給藥作為系統性治療藥物，不僅作用於神經肌肉，而且對神經肌肉以外其他系統的作用也是值得期待的，應被關注和重視。
從全生命週期管理視角，為SMA患者的人生保駕護航
SMA起病年齡和病情進展差異大，從出生前至成人期均可發病，並且DMT廣泛用於臨床後，SMA患者生存期顯著延長，越來越多兒童SMA患者進入青少年和成年期[11]。作為一種全生命週期疾病，需針對不同階段SMA患者建立起從早期識別、精準診治到長程管理的全病程診療生態環境。
▌SMA產前治療是否有必要以及具備可能性？
SMA最早可於出生前發病，這類患者被稱為0型患者，自然病程中多於宮內死亡，或在出生後數日至1個月死亡。目前研究表明，儘早開展DMT療法能帶來更大獲益，因此有理由對於重度SMA患者（0型和1型）在出生前就啟動治療，以提高胎兒生存率和神經系統結局[12]。來自美國的Marisa E Schwab等人開展過一項研究，調查了SMA患者和父母對於產前診斷和治療、參與產前治療臨床試驗的態度[12]。結果顯示，在114名受訪者（其中60%是患者）中，91%的人支援產前檢查，79%的患者會選擇已獲批的胎兒或小分子療法，87%的患者會選擇胎兒基因治療，61%的患者會參加胎兒基因治療試驗。該研究提示，SMA患者群體對於產前診斷與治療持積極態度。
目前有觀點認為，SMA產後治療效果可能受到產前軸突損傷和產後治療時無法逆轉疾病後遺症的限制，產前治療可以在疾病發作或進展之前進行治療，改善神經系統結果，並且在血腦屏障關閉之前提供治療可以提高治療效果[12]。此前有研究者嘗試在重度SMA的小鼠模型中使用單劑量 AAV9-SMN 的胎兒基因治療後，成功改善了SMA表型[13]。還有研究者嘗試應用小分子剪接修飾劑SMN-C3（利司撲蘭類似物）對SMA小鼠進行產前和產後治療，結果顯示小鼠存活率增加[14]。這些證據提示，開展產前治療SMA具有潛在的可行性，並可能改善患者的生存率及表型。然而，需要進一步的研究來驗證這些初步結論。
▌藉助新生兒篩查，開展SMA症狀前治療
目前已獲批的3種DMT藥物均已開展SMA症狀前治療臨床研究。在今年第29 屆世界肌肉學會（WMS）國際年會上，RAINBOWFISH的2年研究結果尤其引人關注。這項開放標籤、單臂、多中心研究納入自出生至6周齡、經基因檢測確診的症狀前SMA患兒[7]，最終23例患者納入2年資料分析。結果顯示，治療2年時，大多數接受利司撲蘭治療的患兒可以獨坐、站立和行走，實現了與正常兒童相似的運動功能發育；所有患兒延髓功能均能維持，均能夠完全經口進食，且語言功能發育正常，並且患兒的典型認知能力與正常兒童相似。在安全性方面，截至第2年，沒有患者死亡或因治療相關不良事件退出研究或中斷治療。隨著越來越多研究證據湧現，症狀前診斷並給予治療優於症狀後治療已成為共識。
在真實世界，順利進行症狀前治療離不開廣泛開展和推廣SMA新生兒篩查。2023年，我國發布了《脊髓性肌萎縮症新生兒篩查專家共識》，對新生兒篩查流程，包括健康教育與知情同意、標本採集與遞送、實驗室檢測、陽性病例確診、分型及治療與隨訪等 眾多環節進行了詳細說明與建議 [15] 。其中明確提出，對於 SMN2複製數為1~4的無症狀患兒均應立即或儘早接受DMT，並在接受治療後定期隨訪，未接受治療的無症狀患兒也需密切監測SMA的發病預警訊號。
圖2 新生兒SMA篩查、確診及疾病管理流程圖
▌對於青少年、成人SMA患者，治療目標需因人而異
在1型患者之外，2~4型SMA患者臨床異質性較強，應考慮不同階段患者自然史特點與當前疾病狀態，因人而異制定個性化治療目標，對於年齡較大的成人患者，運動功能保持穩定也應視為一種積極的治療效果。 在《脊髓性肌萎縮症康復管理專家共識》中也提到，對於保留獨坐能力的患者，應重點關注如何幫助其維持、恢復或改善功能及移動能力，預防或減少肌肉萎縮、關節攣縮和脊柱畸形，提高坐位平衡和上肢功能，藉助輔助器具維持站立位，儘可能自我驅動輪椅進行移動並參與社會生活； 對於可獨走者，應以維持、恢復或改善功能、移動能力及關節活動範圍，預防繼發性肌肉萎縮和骨骼畸形，提高或維持肌力、耐力和平衡能力，儘可能與同齡人一樣參與社會生活為目標[16]。
當前利司撲蘭開展的系列相關臨床研究探索了該藥物對於不同分型及成人階段SMA患者的療效，包括功能改善和生活質量改善。
SUNFISH研究納入了廣泛異質性的 2～3 型患者，入組患者最大年齡25歲，在18～25歲患者的年齡亞組中，與基線相比，利司撲蘭治療後患者的MFM32總評分維持穩定，同時RULM總評分的改善程度在所有年齡亞組中排名第二（1.74［–1.06 至 4.53］分）[17]。
2023年SUNFISH公佈了4年隨訪研究結果，顯示利司撲蘭治療12個月的MFM32評分改善穩定維持到了48個月，24個月內患者RULM總評分較基線增加，並持續至48個月。48個月後，患者HFMSE總評分與基線相比維持穩定。且與基線相比，利司撲蘭治療48個月時，SMAIS-ULM總評分保持穩定或持續改善，提示患者日常生活自理能力有所提升，有助於降低照護者負擔[18]。
JEWELFISH研究亞組分析結果也顯示，在 25～60 歲的患者中，利司撲蘭治療 24 個月後，運動功能維持穩定，13例可行走患者（中位年齡 15.88 歲（10～30 歲））利司撲蘭治療24個月後，行走能力均未喪失。6MWT提示行走能力持續加強，6 分鐘內可平均增加 30.88 米[19]。這些結果進一步證明，對於不同年齡和功能狀態的SMA患者，利司撲蘭能夠幫助其實現個性化的治療目標，維持和改善患者生活質量。
綜上所述，根據不同患者的具體情況制定個性化治療目標極為重要，治療上應關注如何最大限度地維持和改善患者的功能狀態，提升患者生活質量的同時減輕照護者負擔。
專家點評
SMA是一種常染色體隱性遺傳的神經退行性疾病，也是嬰兒死亡最常見的遺傳原因之一。20世紀90年代，科學家們發現了與SMA密切相關的基因SMN1，該基因位於長臂上的5q13染色體區域，編碼運動神經元存活蛋白（SMN），這一蛋白在運動神經元的生存和功能中起著重要作用，基因缺失或突變後SMN蛋白水平下降，從而導致運動神經元的受損和喪失。最初認為SMA主要累及運動神經元，但日益增多的資料表明，SMA不僅僅是運動神經元的疾病，而越來越多地被描述為一種影響運動神經元以外細胞和組織的全身性、系統性疾病，這與SMN蛋白的管家蛋白性質密切相關，這也給SMA的藥物研發帶來了新的思路，即應當同時提高中樞及外周組織中的SMN蛋白水平，為患者帶來更大獲益。利司撲蘭就是這一研發思路下的產物，隨後在一系列臨床研究及真實世界研究資料中，利司撲蘭為患者帶來更廣泛的獲益也證實了這一思路的科學性。
DMT藥物的相繼問世給患者提供了更多治療選擇，同時也在改變SMA患者的臨床表型，這使得臨床醫生、研究者、醫療管理者開始重視並探索如何拓展SMA長期管理方案，並從全生命週期的角度探索個體化治療目標。在臨床實踐中，在提高生存率、延長生存期、改善功能之外，臨床醫生越來越重視疾病對SMA患者生活質量帶來的影響，也在探索如何透過綜合治療手段為患者帶來“有意義的變化”，其中患者報告結局是是患者直接完成的評估，反映了其對健康、生活質量以及疾病和治療影響的看法，有利於提升患者自我管理疾病的主動參與度，也能幫助醫生制定更符合患者需求的治療決策。
對於SMA這種退行性疾病，其短期和遠期轉歸均可獲益於早期積極治療。產前治療的可行性正處於探索之中，未來值得期待，目前開展得如火如荼的症狀前治療相關臨床研究已經表明，症狀前治療可顯著改善患者預後。新生兒篩查是發現症狀前SMA患者的最佳途徑，目前國內外均已開展並建立起新生兒篩查資料庫，但在我國SMA篩查的實施還面臨疾病知曉率低、篩查費用支付高、治療與康復普及困難等多方面挑戰，因此未來可首先在有條件的單位和地區開展，逐步擴充套件至全國範圍。對於經DMT後表型得以改善的患者，在長期管理中仍應結合疾病自然史與當前疾病狀態，為患者制定可實現的、有臨床價值的治療目標。未來，隨著對SMA疾病認知的理解加深，以及治療與管理觀念的轉變，我們仍然需要進一步的研究來解決新的挑戰，併為患者提供更好的治療和管理方案。
專家簡介
王藝 教授
主任醫師，教授，博士生導師，上海市優秀學科帶頭人
復旦大學附屬兒科醫院院長
學術任職：中華醫學會兒科學會分會罕見病學組組長、中國抗癲癇協會副會長、中國醫師協會神經內科分會兒童神經專業委員會副主任委員、中國醫院協會罕見病分會副主任委員、中華醫學會臨床流行病學與循證醫學分會常務委員、 上海醫學會兒科分會主任委員、上海抗癲癇協會會長、國際抗癲癇聯盟LAE遺傳分會癲癇基因組學專業工作組成員
國家/省部級重大科研專案負責人
上海市科委國際人類表型計劃（一期）——《兒童難治性癲癇表型組學研究》（2017SHZDZX01）
國家科技部重大專項《基於組學特徵的癲癇分子分型》（2016YFC0904400）
國家衛健委衛生行業公益專案《兒童孤獨症臨床診斷與防治技術標準研究（201302002）研究方向：兒童癲癇及共患病的遺傳學和臨床防治技術研究
主持國家及省部級科研專案14項，研究成果在國際及國內學術期刊發表論文185篇，其中SCI收錄80餘篇，國內外參編書籍及教材二十餘部
主持或參與國際多中心臨床試驗專案10項，其中牽頭參與的罕見病SMA臨床新藥研究在國際上取得突破，相關科研成果相繼發表於新英格蘭醫學雜誌《NEJM》
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此文僅用於向醫療衛生專業人士提供科學資訊，不代表平臺立場。
