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ZN-1041在伴有中樞神經系統轉移的患者中表現出高效抗腫瘤活性
撰文 | Key
引言
2024年聖安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）於12月10日至13日在美國聖安東尼奧舉行。SABCS旨在向國際學術界、醫師和研究人員提供有關乳腺癌和癌前乳腺疾病等方面的前沿資訊。
中國醫學科學院醫院馬飛教授團隊的一項題為“靶向HER2的小分子酪氨酸激酶受體抑制劑（TKI）ZN-1041作用於中樞神經系統（CNS）轉移乳腺癌患者的研究結果（PS8-01）”入選了大會報道。醫學界特邀中國醫學科學院腫瘤醫院馬飛教授對本研究進行深入解讀，分享獨到見解。
ZN-1041為乳腺癌腦轉移患者帶來新希望
馬飛教授談道，乳腺癌腦轉移（BCBM）在所有中發生率高居第二，是預後最差、中位生存時間最短的轉移型別。其中，HER+和三陰性BCBM發生機率最高，在HER+乳腺癌晚期患者中約有50%會出現腦轉移。相較於其他部位轉移，BCBM患者的生存期更短，預後更差，1年內死亡率高達80%，很少有患者生存期大於5年。同時，BCBM患者可能出現頭痛、噁心、嘔吐、局灶性神經功能障礙、認知障礙、癲癇發作等症狀，這些症狀取決於轉移灶的位置和是否存在病灶周邊水腫。
但目前現有的靶向治療藥物大多難以透過血腦屏障，導致顱內抑制作用不如顱外，臨床療效差。曲妥珠單抗等單抗類藥物能在HER+ BCBM患者腦部轉移灶聚集，但其穿透血腦屏障的能力仍然有限。其次，有一些新型ADC類藥物和小分子TKI，對HER+ BCBM患者有一定的顱內資料結果披露，但仍面臨許多挑戰，如耐藥性和毒性反應等。此外，當前控制腦轉移的主要手段是區域性治療聯合全身治療的多學科協作模式，但顱內6~12個月後復發或進展仍很常見，且會帶來認知功能下降、語言、肢體運動功能受損等不良事件。因此，亟需開發能夠高效透過血腦屏障、安全、有效、高選擇性的靶向治療藥物。
ZN-1041作為一種新型靶向HER2的小分子TKI，在分子構象上有其自身優勢，能夠高效透過血腦屏障並在腦內達到有效的藥物濃度。ZN-1041的1a期和1b期臨床試驗已驗證了其安全性和抗腫瘤特性，顱內病灶的療效更是達到且超越了設計預期。
ZN-1041全面佈局HER2+ BCBM領域，助力患者早期獲益
馬飛教授介紹，在本次大會中展示了ZN-1041最新的1c期資料，旨在評估ZN-1041+曲妥珠單抗+卡培他濱的聯合治療方案在治療HER2+ BCBM及顱外疾病中的安全性和療效。
ZN-1041-101（NCT04487236）是一項多中心、開放標籤的1期研究，包括以下階段：
1）1a期：對無論是否有腦轉移的HER2陽性實體瘤患者進行ZN-1041單藥劑量遞增研究；
2）1b期和1c期：評估ZN-1041聯合卡培他濱（1000mg/m²，每日兩次，服用14天，停藥7天）及曲妥珠單抗（首次負荷劑量8mg/kg，隨後每三週一次維持劑量6mg/kg）治療HER2+ BCBM患者的療效。
主要終點是評估治療的安全性和耐受性，並確定後續研究的推薦2期劑量（RP2D）。次要終點包括藥代動力學以及根據RECIST 1.1和RANO-BM標準評估抗腫瘤療效。
圖1 研究設計
療效顯著
結果顯示，在1c期研究中，共有40名未接受過TKI治療的BCBM患者，接受了ZN-1041聯合卡培他濱和曲妥珠單抗治療，所有患者均耐受良好。在符合腫瘤評估標準的34名BCBM患者中，隨訪的中位時間為13.9個月，客觀緩解率（ORR）為79.4%（95%CI：62.10-91.30）；顱內ORR為75.0%（95%CI：56.6-88.5）；疾病控制率（DCR）達到100%。Kaplan-Meier分析估計中位無進展生存期（PFS）為14個月（95% CI：9.13-17.94），中位反應持續時間（DoR）為12.6個月（95% CI：6.7-16.59），12個月PFS率為56.4%（95% CI：37.76-71.45）。
其中，對32名伴有腦轉移患者的亞組分析顯示，ZN-1041聯合卡培他濱和曲妥珠單抗的治療具有顯著療效，中位顱內PFS為17.4個月（95%CI：8.74-19.61），中位顱內DoR為14.7個月（95%CI：6.51-未達到）。
圖2 療效資料
安全性分析
與治療相關的3級及以上不良事件（>5%）包括高膽紅素血癥（20%）、γ-谷氨醯轉移酶（GGT）升高（17.5%）、白細胞減少（15%）、丙氨酸轉氨酶（ALT）升高（5.7%）、天冬氨酸轉氨酶（AST）升高（7.5%）、體重下降（7.5%）和頭痛（7.5%）。所有級別腹瀉的發生率為37.5%，未出現≥3級的腹瀉病例。
圖3 安全性資料
ZN-1041引領乳腺癌創新藥物未來
馬飛教授表示，基於ZN-1041-101這一具有里程碑意義的研究結果，可以觀察到在針對TKI初治的HER2+ BCBM的患者群體中，ZN-1041單藥使用或與卡培他濱和曲妥珠單抗的聯合治療方案，展現出了極為鼓舞人心的初步療效與耐受性。
目前中國國家藥品監督管理局（NMPA）對這一創新藥物的密切關注與積極評估，預示著ZN-1041有望加速其臨床應用的步伐，為更多患者帶來福音。值得一提的是，ZN-1041在研究中展現出的對顱內轉移預防作用的顯著提升，這無疑是對當前乳腺癌治療領域的一大貢獻，它不僅延長了患者的生存期，更在生活質量上給予了實質性的改善。
展望未來，馬飛教授指出，隨著研究的深入與樣本量的擴大，ZN-1041的臨床資料將進一步豐富和完善，將揭示其更為全面的治療潛力。同時，這一成果也激勵著中國科研界持續探索，力求在乳腺癌，尤其是伴CNS轉移這一複雜而棘手的治療領域，推出更多源自中國的原創性治療方案。期待在不遠的將來，會有更多像ZN-1041這樣的創新藥物問世，為全球乳腺癌患者，特別是那些面臨CNS轉移的患者，提供更加精準、有效的治療選擇，共同推動乳腺癌治療邁向一個新的高度。
參考文獻：
[1]2024 SABCS. Abstract PS8-01： ZN-1041, a potential best-in-class BBB Penetrable HER2 Inhibitor, has high antitumor activity in patients with Breast Cancer with CNS Metastases.
專家簡介
馬飛
國家癌症中心/中國醫學科學院腫瘤醫院 內科治療中心主任
教育部長江學者特聘教授、北京協和醫學院長聘教授
分子腫瘤學全國重點實驗室 PI、國家重點研發計劃首席
腫瘤智慧化醫療器械研究與評價聯合實驗室負責人
Cancer Innovation 主編、中國醫學前沿雜誌副主編
健康中國研究中心癌症防治專家委員會主任委員
國家腫瘤質控中心乳腺癌專委會副主委兼秘書長
中國乳腺癌篩查與早診早治規範委員會秘書長
國家抗腫瘤藥物臨床應用監測專委會秘書長
中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專委會副主委
中國抗癌協會整合腫瘤心臟病分會副主委
中國藥師協會腫瘤專科藥師分會副主委
博鰲腫瘤創新研究院理事長
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本文稽核：馬飛教授
責任編輯：Sheep
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