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科學家證明TP63融合基因能直接促進惡性淋巴瘤發生,並發現臨床治療新藥物

2024-02-01 23:48:13

淋巴瘤,是一組學名為淋巴球的白細胞惡變形成的,它屬於血液癌的一種,在中國和美國都是患者數量排名前十的癌症。而淋巴球則能夠幫助身體抵抗傳染和其他疾病。

淋巴瘤患者通常攜帶有基因的突變,其中一種突變叫染色體重排,具體是指兩個分開的基因因為突變重新組合在一起,形成一個全新的融合基因。

染色體重排是一種常見的基因突變形式,融合基因在癌症的發生與發展過程中都有著非常重要的作用。研究這些融合基因,有助於人們瞭解癌症的致病機理並開發特異性的靶向藥物。

電影《我不是藥神》提到的疾病就是一類攜帶有費城染色體重排的,那款難以購買的藥物格列衛的原理,正是在於可以特異性地靶向重排生成的融合基因。

而在中,有一部分病人攜有一個名為 TP63 的融合基因。這些攜帶 TP63 融合基因的患者預後非常差,5 年存活率幾乎為 0%。

由於缺乏對 TP63 融合基因的致癌作用和機制的研究,當前臨床上對這些病人的治療只能採用傳統的化療手段,效果往往差強人意。

基於上述背景,美國哈佛醫學院、丹娜-法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)的博士和所在團隊於 2018 年啟動了一項研究。

研究伊始,去臨床觀察並和患者進行交流,當時有位患者問主治醫生有沒有可能在她去世的時候捐獻器官。

醫生告訴她可能不太行,因為不知道有沒有腫瘤細胞轉移到其他器官,因此需要謹慎對待,具體情況需要去諮詢相關部門進行了解。

患者聽到這個答案後還是蠻失落的,因為她知道機會不大。“我當時還是挺有感觸的,患者在得知生命進入倒計時還在想著有什麼可以幫助到其他的人,如果我們的工作能夠找到有效的靶點和治療方法,也許就能夠幫助到這些病人,延長他們的壽命和提高生活質量。”說。

而這也激勵著他把這個課題往轉化上努力。很慶幸的是,經過 5 年多的努力,他找到了可能有效的治療藥物。

具體來說,他重點研究了 TP63 融合基因,並和所在團隊系統性地證明 TP63 融合基因在惡性淋巴瘤中的致癌功能和機制,發現了可以作為臨床治療的靶點和藥物。

圖丨吳功偉(來源:)

研究中,他們透過體外細胞和體內轉基因小鼠模型,首次證明 TP63 融合基因直接促進了惡性淋巴瘤的發生,並在機制上闡明瞭其具體的分子調控機制。

利用基因編輯篩選技術,課題組找到了潛在的治療靶點和相關的靶向藥物 Valemetostat。多個臨床前實驗也證明 Valemetostat 能夠有效對抗 TP63 融合基因的致癌效應。

正是基於這些非常正面的臨床前資料,他們推動了針對這些 TP63 融合基因患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗。透過招募攜有 TP63 融合基因的復發難治 T 細胞淋巴瘤病人,並對病人進行 Valemetostat 藥物的臨床治療。

臨床試驗結果顯示,病人能夠快速應答,而且病人體內的腫瘤生長受到極快的遏制,這表明 Valemetostat 是一種治療 TP63 融合基因淋巴瘤的有效方法。

另據悉,攜帶 TP63 融合基因病人並不多,大概全球每年在一萬人左右,因此這類淋巴瘤屬於罕見癌症。

研究這種罕見癌症也讓面臨著多種挑戰,一方面是研究不太受重視,包括研究經費比較受限以及發表論文比較困難。

幸運的是,他和所在團隊得到了美國白血病和淋巴瘤協會的支助,自己也獲得了職業發展計劃學者獎,所在實驗室也得到了專業研究中心專案的支助,這讓他們一直有足夠的經費開展研究。

另一方面則是資源的挑戰,包括研究材料限制和病人資源少。特別是在臨床試驗上,由於美國食品藥品管理局只批准他們招募復發難治的 T 細胞淋巴瘤患者,而這類腫瘤惡性程度非常高,很多患者在他們招募之前已經去世。

經過一年多的時間,他們也只招募到 3 名攜帶 TP63 融合基因的患者。“好在我們一直堅持了下來,大家對做好的研究也都充滿了熱情。”說。

最終,相關論文以《TP63 融合基因與多個表觀複合物相互作用驅動增強子重分佈、淋巴瘤生成和 EZH2 依賴性》()為題發在 Science Translational Medicine(IF 17.1)。

是第一作者兼共同通訊,哈佛醫學院大衛·溫斯托克()教授和邁爾斯·布朗()教授擔任共同通訊作者[1]。

圖丨相關論文(來源:Science Translational Medicine)

目前,他們還在招募更多病人入組進行臨床試驗。考慮到這些病人目前沒有有效的治療方法以及相對罕見,如果臨床試驗結果讓人滿意,後續美國食品藥品監督管理局會進行加速批准這項藥物上市。

另一方面,本次研究中的動物模型顯示,這類腫瘤對藥物還是會產生耐藥性的問題。因此他們也正在研究具體的耐藥機制以及開發新的聯合治療方法。

據介紹,所在的丹娜-法伯癌症研究所是一家癌症專科醫院,也哈佛醫學院下屬的一家附屬醫院和教學醫院。它由“現代化療之父”、著名兒科腫瘤醫生西德尼·法伯(Sidney Farber)博士於 1947 年建立。

起初這裡的名字叫 Sidney Farber Cancer Center,後為了感謝 Charles A. Dana 基金會的長期捐贈而改為現名。

相較於美國德州大學 MD 安德森癌症中心(UT MD Anderson Cancer Center)和紀念斯隆-凱特琳癌症中心(MSKCC,Memorial Sloan Kettering Cancer Center),丹娜-法伯癌症研究所確實要低調很多。

就排名而言,丹娜-法伯癌症研究所多年一直排在全美最佳癌症專科醫院前四名,之所以沒有排更靠前,在看來主要原因是因為他們醫院的臨床護理規模相對小很多。

而且丹娜-法伯癌症研究所也更加側重科研,醫院一共有 6 棟大樓,只有一棟是完全用於臨床接診,其餘都以科研為主。

而由於丹娜-法伯癌症研究所位於哈佛醫學院所在的長木醫療區,各大醫院林立,在空間上更是很難擴充套件。

表示:“我還記得我剛加入這裡的時候問我當時的導師 教授為什麼每個實驗室的空間都不是很大,他告訴我說以前的 CEO 的理念是在有限的空間裡儘量容納更多的實驗室和優秀科學家,做更多好的科研,這個理念也一直延續至今。”

圖丨丹娜-法伯癌症研究所走廊一角懸掛著兩塊諾貝爾獎牌(來源:)

同時,這裡除了重視基礎科研,也非常注重轉化醫學。以本次發表的論文為例,不僅僅透過做基礎研究去解析致病的機理,除此之外,還會透過各種方式去尋找可治療的靶點和藥物並最終推到臨床上去。

“我也是感覺非常幸運能夠加入丹娜-法伯癌症研究所,並在 教授和 教授的支援下做一些自己喜歡的研究。當然,最重要的是自己的積年累月的辛苦工作不再只是一篇論文,而是切切實實地幫助到了癌症患者。我想這也是每一位癌症研究人員的最終目的:治癒癌症!”最後表示。

參考資料:

1.Wu, G., Yoshida, N., Liu, J., Zhang, X., Xiong, Y., Heavican-Foral, T. B., ... & Brown, M. (2023). TP63 fusions drive multicomplex enhancer rewiring, lymphomagenesis, and EZH2 dependence. Science Translational Medicine, 15(714), eadi7244.

排版:劉雅坤



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