腫瘤免疫微環境複雜而多變。在腫瘤微環境這個戰場之中，免疫啟用細胞和免疫抑制細胞雙方持續交戰，免疫啟用細胞要想直搗黃龍，殺滅腫瘤細胞，必須先衝破免疫抑制細胞的阻礙。然而免疫啟用細胞CD8+T持續作戰、疲憊不堪，體力逐漸耗竭，大部分都趨於耗竭狀態，即使兵源有所補充（引流淋巴結遷移至腫瘤），但因數量差異懸殊迅速敗陣。免疫抑制細胞如Treg、MDSC（髓系來源的抑制細胞）等數量眾多，力量強大，手段多樣，持續壓制著CD8+T的功能。
如何扭轉戰局？常規的蛋白藥物要麼集中精力於鼓舞免疫啟用細胞計程車氣（阻斷PD-1/L1等抑制通路），不斷輸送兵源（細胞因子活化或使用抗體啟用T細胞第一、二訊號），要麼直接投放針對免疫抑制細胞的武器，進行大規模殺傷（使用抗體進行清除或阻斷細胞向腫瘤的遷移）。那麼，能不能在對免疫抑制細胞進行殺傷的同時將補給和兵源精確的投送給免疫啟用細胞呢？
2024年12月2日，清華大學傅陽心教授團隊和中國科學院生物物理研究所彭華研究員（現廣州國家實驗室研究員）團隊在Nature Biomedical Engineering線上發表了題為Concurrent intratumoural Treg cell depletion and CD8+ T cell expansion via a cleavable anti-4-1BB–interleukin-15 fusion protein的研究成果，該研究透過構建anti-4-1BB抗體和IL-15-IL-15Rα（Super IL-15）的融合蛋白，實現對腫瘤浸潤的Treg細胞特異性地清除以及CD8+T細胞的啟用，在有效增強抗腫瘤免疫反應的同時避免IL-15-IL15Rα引起的副作用。
該研究的設計理念包括：
1. 精準靶向：選擇合適的靶向腫瘤內Treg的靶點，利用Fc介導的ADCC/ADCP （抗體依賴的細胞介導的殺傷作用/抗體依賴的細胞介導的吞噬作用） 功能對Treg進行殺傷。
2. 補給選擇：選擇合適的針對CD8+T的細胞因子，避免對Treg的活 化。
3. 補給投送：做到腫瘤內精準投送，避免補給在投送過程中被損壞。
4. 補給保護：靶向過程中避免細胞因子被損耗，確保有足夠量的補給到達戰場。
按照以上思路，該團隊對融合蛋白進行巧妙設計：
1. 選擇4-1BB作為腫瘤內Treg的靶點，表達高，特異性強。
2. 使用具有完整功能的Fc介導殺傷。
3. 選擇IL-15-IL-15Rα來啟用T細胞，避免IL-2對Treg的啟用。
4. 因IL-15與受體（IL-2Rβ/γ）結合的部分關鍵位點位於IL-15的N端，透過縮短Fc與IL-15之間的距離，利用Fc的蛋白結構阻斷IL-15與受體的結合；同時為了避免在殺傷過程中細胞因子被內吞，在Fc與IL-15之間使用了能夠被腫瘤內高表達的有效切割的linker多肽，實現融合蛋白到達腫瘤後高效釋放IL-15-IL-15Rα。
透過以上設計構建的融合蛋白在小鼠體內展示出清除Treg，同時啟用CD8+T的雙功能特性。相比於單獨的細胞因子，融合蛋白展示出良好的安全性和有效性，為下一代融合蛋白藥物提供了全新的設計思路。
該研究的通訊作者是清華大學醫學院傅陽心教授和中國科學院生物物理所彭華研究員（現廣州國家實驗室研究員）。清華大學基礎醫學院博士後蔡月淇和清華大學基礎醫學院博士研究生韓子龍是本文的共同第一作者。
https://www.nature.com/articles/s41551-024-01303-6
製版人：十一
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