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撰文丨師春煥
糖尿病是一種發病率和致殘率極高的慢性代謝性疾病。越來越多的證據表明糖尿病是發生骨質疏鬆症的獨立危險因素，糖尿病性骨質疏鬆症已經成為糖尿病的嚴重併發症之一。那麼，當糖尿病遇上骨質疏鬆，如何用藥？
糖尿病對骨質疏鬆的影響
糖尿病患者如果沒有規律使用降糖藥物，機體持續處於狀態下，鈣磷代謝就會出現失衡。大量葡萄糖從尿中排出導致滲透性利尿的同時，也會將大量的鈣、磷、鎂等電解質排出體外而造成體內電解質丟失過多。體內的低鈣、低鎂狀態反向刺激甲狀旁腺素分泌增多，增強其溶骨作用。上述多個機制綜合導致了糖尿病患者更容易出現骨質疏鬆[1]。
降糖藥物的選擇
總體治療避免使用增加骨折風險的藥物。對骨折高風險的糖尿病者，應選用不影響骨代謝或是有骨保護作用的降糖藥物[2]。此外，要關注藥物引起的低血糖，低血糖可以增加跌倒機率，從而增加骨折風險。
1）慎用的藥物：噻唑烷二酮類、磺脲類藥物
噻唑烷二酮類（TZDs）
TZDs藥物的使用增加骨折發生率，作用機制可能與其促進破骨細胞分化和骨吸收，抑制成骨細胞分化和骨形成有關，可能還與其影響芳香酶系統，減少雌激素合成，增加骨吸收、激動核轉錄因子過氧化物酶體增殖體啟用受體 γ（PPAR-γ）等有關。
糖尿病結局進展試驗（ADOPT）研究指出，在服用羅格列酮的女性糖尿病患者中5年骨折累積發生率為15.1%[3]。
對已經發生骨質疏鬆或骨質疏鬆骨折患者，特別是絕經後女性患者，要慎選噻唑烷二酮類藥物；對正在應用該類藥物的患者要加強骨密度和骨代謝指標隨訪。
磺脲類藥物
通常對骨折有中性或者有益的作用。但是需要特別注意這類藥物可引起低血糖，低血糖可以增加跌倒機率，從而增加骨折風險。當磺脲類藥物與TZD藥物合用時，相比二甲雙胍和其他降糖藥聯用的骨折風險更大。
2021年我國學者發表在Aging Clin Exp Res的一項旨在調查磺脲類藥物是否會影響老年（≥65歲）T2DM患者的骨折風險的研究顯示，磺脲類藥物會增加老年T2DM患者的骨折風險。
2）優選的藥物：二甲雙胍、GLP-1受體激動劑
二甲雙胍
目前普遍認為其具有抗骨質疏鬆作用[4]。雙胍類藥物可增加卵巢切除大鼠的骨量和骨質量並減少2型糖尿病患者骨折的風險。其潛在機制與減少RANK表達和抑制破骨細胞分化有關。一些臨床研究，包括糖尿病結果進展試驗（ADOPT），都對二甲雙胍對糖尿病患者骨折的影響進行了評價，調整骨折史發現，使用二甲雙胍可使任何部位的骨折風險降低。
GLP-1受體激動劑
功能性GLP-1受體存在於成骨細胞上並參與骨吸收活動。在動物實驗中，GLP-1受體激動劑在降低血糖的同時改善骨密度和骨質量[5]。最近一項薈萃分析表明，對於2型糖尿病患者來說，接受GLP-1受體激動劑的患者骨折風險相比其他降糖藥物來說明顯較低。
骨質疏鬆藥物的選擇
骨骼、糖代謝存在共同的內分泌調節機制，那麼骨質疏鬆症的治療藥物也可能對糖代謝有一定的影響[6]。但目前研究顯示，抗骨質疏鬆藥物不必因為糖尿病而刻意調整抗骨質疏鬆治療方案。目前常見抗骨質疏鬆藥物種類包括：
1）鈣和維生素D
鈣和維生素D是維持骨骼健康的基本要素，是骨質疏鬆治療的基礎。大量人群研究顯示維生素D缺乏與肥胖和糖代謝受損相關。縱向隨訪研究和Meta分析也顯示維生素D狀態與新發2型糖尿病風險有關。
2）雙膦酸鹽
雙膦酸鹽是一種抗骨吸收藥物，廣泛用於原發性骨質疏鬆和糖皮質激素性骨質疏鬆的治療。無論是否合併2型糖尿病，絕經後婦女的體重、脂肪量、血清瘦素、胰島素和血糖等指標並不受抗骨吸收製劑的影響。
3）甲狀旁腺素1-34［PTH（1-34）］
PTH（1-34）是一種促骨形成製劑，具有提高骨密度、改善骨質量的作用。臨床前研究顯示，PTH（1-34）在顯著提高2型糖尿病大鼠骨密度和血清骨形成標誌物骨鈣素水平的同時，可改善2型糖尿病大鼠的胰島素抵抗。
在人體研究中，PTH（1-34）治療絕經後骨質疏鬆婦女3個月後，患者體重和脂肪量也減少，但血糖和胰島素水平無變化。
4）激素替代治療和選擇性雌激素受體調節劑（SERM）
來自兩項大型臨床試驗（WHI和HERS）的結果提示，激素替代治療和選擇性雌激素受體調節劑雷洛昔芬可改善高胰島素血癥絕經後婦女的胰島素敏感性，促進胰島素分泌，但該作用似乎與其抗骨吸收活性無關，而是雌激素本身保護β細胞的結果。
5）核因子-κB受體活化因子配體（RANKL）抑制劑
比如地諾單抗。前瞻性人群研究中也發現較高的基線RANKL水平與較高的糖尿病風險有關，那麼阻斷RANKL訊號對於預防2型糖尿病可能具有一定的有益作用。然而，地諾單抗的臨床試驗中，尚未發現在血糖方面的有益影響。
6）硬骨抑素（sclerostin）單抗
硬骨抑素單抗也已經成為一種新型抗骨質疏鬆藥物。來自骨細胞的硬骨抑素能透過抑制Wnt-LRP5/6訊號途徑抑制骨形成。
小鼠研究發現，硬骨抑素具有促進白色脂肪棕色化的作用，由此引出了用於骨質疏鬆治療的硬骨抑素單抗是否會造成肥胖或增加糖尿病風險的問題。目前其對糖代謝的影響還需要進一步觀察。
7）鍶鹽類藥物
鍶鹽在人體軟組織、血液、骨骼和牙齒中都有少量存在。其中臨床常用的雷奈酸鍶是新一代的抗骨質疏鬆藥物，臨床研究證實雷奈酸鍶可同時作用於成骨細胞和破骨細胞，具有促進骨形成和抑制骨破壞的雙重作用，是臨床常用的抗骨質疏鬆用藥。
8）維生素K2（四烯甲萘醌）
維生素K2對改善骨形成有益，並可抑制骨吸收。成人推薦劑量為15mg，每日3次，飯後服用。
總結：
糖尿病性骨質疏鬆症需要早發現、早治療。對糖尿病患者而言，控制血糖是關鍵，應平穩降糖，避免低血糖，減少糖尿病相關的各類併發症。同時應改變生活方式，透過適度運動改善骨強度和骨骼生物力學效能，透過均衡飲食補充足量的鈣和維生素D。
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參考文獻：
[1] Liu X , Chen F , Liu L ,et al. Prevalence of osteoporosis in patients with diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis of observational studies[J]. BMC Endocr Disord, 2023,23(1):1.
[2] Hidayat K , Du X , Wu MJ ,et al. The use of metformin, insulin, sulphonylureas, and thiazolidinediones and the risk of fracture: systematic review and meta-analysis of observational studies[J]. Obes Rev, 2019,20(10):1494-1503.
[3]Zhang YS , Zheng YD , Yuan Y ,et al. Effects of anti-diabetic drugs on fracturerisk: a systematic review and network meta-analysis[J]. Front Endocrinol (Lausanne), 2021,12:735824.
[4]Zhang YS , Zheng YD , Yuan Y ,et al. Effects of anti-diabetic drugs on fracturerisk: a systematic review and network meta-analysis[J]. Front Endocrinol (Lausanne), 2021,12:735824.
[5] 溫濱紅,張豔陽,趙璐,等. 利拉魯肽對糖尿病骨質疏鬆大鼠骨代謝、炎性反應和氧化應激的影響[J]. 中華骨質疏鬆和骨礦鹽疾病雜誌, 2017,10(6):550-556. DOI: 10.3969/j.issn.1674-2591.2017.06.009 .
[6]劉建民,朱大龍,母義明,等.糖尿病患者骨折風險管理中國專家共識[J].中華骨質疏鬆和骨礦鹽疾病雜誌, 2019, 12(4):17.
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責任編輯｜馮梓瑩
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