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胰腺癌由於具有高度侵襲性和高死亡率，被稱為“癌中之王”，其死亡發病比約為0.94[1]，嚴重威脅人類生命健康。隨著近年來規範化診療水平的提升和臨床研究的開展，其5年生存率已從20年前4%提升至12%[2]，但如何提升胰腺癌患者的生存獲益一直是學界研究的熱點。在今年美國臨床腫瘤學會胃腸腫瘤研討會（ASCO GI）上報告了諸多胰腺癌領域的最新研究進展，包括新輔助治療、一線治療以及靶向治療的突破。醫學界腫瘤頻道特別邀請來自華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院邱紅教授擷取其中幾項代表性研究進行解讀，期待啟迪臨床診療新思路。
摘要號：655
Results of a phase II, open-label pilot study evaluating the safety and activity of liposomal irinotecan (Nal-IRI) in combination with 5-FU and oxaliplatin (NALIRIFOX) in preoperative treatment of pancreatic adenocarcinoma (NEO-Nal-IRI study)
一項評估伊立替康脂質體（Nal-IRI）聯合5-FU和奧沙利鉑（NALIRIFOX）術前治療患者安全性和活性的Ⅱ期、開放標籤探索性研究（NEO-Nal-IRI研究）的結果
研究背景：新輔助治療在可手術的胰腺導管腺癌（PDAC）中的治療模式和可行性已經越來越被臨床醫生所接受，但標準治療方案仍未建立。改良FOLFIRINOX（伊立替康+奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣）由於毒性問題通常需要劑量調整或者延遲給藥。此前，基於NAPOLI-1研究結果，美國食品藥品監督管理局（FDA）批准伊立替康脂質體在復發、難治性轉移性胰腺導管腺癌（mPDAC）二線治療的使用；NAPOLI-3研究資料釋出後，FDA正在審查NALIRIFOX一線治療mPDAC的申請。本研究使用伊立替康脂質體代替mFOLFIRINOX方案中的傳統伊立替康，以探索NALIRIFOX（伊立替康脂質體+奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣）方案在新輔助治療中的安全性。
研究方法：該項Ⅱ期、開放標籤、多中心單臂研究納入了可手術PDAC患者，ECOG 評分0-1分。患者接受每2週一次的NALIRIFOX方案（具體劑量如圖1）共4個月，隨後進行影像學評估，4-8周後接受外科手術切除。主要研究終點是術後30天綜合的主要併發症發生率（包括再入院、死亡、二次手術或延長住院時間的主要併發症），次要研究終點為毒性、治療完成率、R0切除率等。
圖1 NALIRIFOX具體方案劑量
研究結果：從2019年5月至2023年2月，共納入了來自4箇中心共45例患者（包括30例臨界可切除和15例可切除PDAC患者）。所有患者均接受初始治療，後有34例（76%）患者進行手術，其中29例患者完成了手術切除。
33例（73%）患者完成了8週期的NALIRIFOX新輔助治療。
NALIRIFOX方案新輔助治療後（經RECIST v1.1評估）達到疾病完全緩解（CR）或部分緩解（PR）的患者為45%，達到CR或PR或者疾病穩定（SD）的患者為73%。
R0切除率為90%（包括15例臨界可切除和14例可切除患者）。
最常見的3級以上不良事件（AE）為非發熱性中性粒細胞減少症（41%）、腹瀉（30%）和厭食（22%）。
專家觀點：PDAC新輔助治療一直是探索的熱點，尤其是對於臨界可切除的PDAC，新輔助化療能提高R0切除率，並可改善患者生存，但目前尚無標準方案。PREOPANC研究[3]表明，與直接手術相比，以吉西他濱為基礎的新輔助放化療進一步提升臨界可切除PDAC患者R0切除率以及mOS。對於FOLFIRINOX新輔助化療與以吉西他濱為基礎的新輔助放化療孰優孰劣尚未有定論，PREOPANC-2研究[4]對比了FOLFIRINOX與吉西他濱為基礎的放化療在新輔助治療中的療效，結果顯示在臨界可切除和可切除胰腺癌患者中，FOLFIRINOX新輔助化療與以吉西他濱為基礎的新輔助放化療兩種方案在R0切除率、生存獲益方面旗鼓相當，表明在未來的臨床實踐中，對於臨界可切除和可切除胰腺癌，特別是臨界可切除胰腺癌而言，FOLFIRINOX新輔助化療與以吉西他濱為基礎的新輔助放化療均是可選擇的方案，可依據患者的體能狀態、耐受性等因素進行選擇。
NEO-Nal-IRI這項Ⅱ期研究初步證實了NALIRIFOX新輔助治療在可切除及臨界可切除PDAC患者的可行性和安全性，R0切除率達到90%。安全性方面，NALIRIFOX新輔助治療方案3級以上腹瀉發生率為30%。既往的NAPOLI-1研究[5]資料顯示，亞洲人群接受伊立替康脂質體聯合5-FU/LV方案3級及以上腹瀉發生率為3%，遠低於總體人群的13%，提示亞洲人群對於伊立替康脂質體的耐受性可能更好。目前這項研究正在對生存資料進行隨訪，期待該項研究為可切除及臨界可切除PDAC患者帶來遠期生存獲益。
摘要號：687
Kinetics of CA19-9 decline in a randomized phase III study of irinotecan liposome injection, oxaliplatin, 5-fluorouracial/leucovorin (NALIRIFOX) or nab-paclitaxel plus gemcitabine (GEM+NABP) in patients who have not previously received chemotherapy for metastatic adenocarcinoma of the pancreas (NAPOLI 3)
隨機Ⅲ期NAPOLI 3研究中，NALIRIFOX或白蛋白紫杉醇+吉西他濱（Gem+NabP）治療既往未接受過化療的mPDAC患者糖類抗原19-9（CA19-9）下降的動力學
研究背景：在NAPOLI-3研究（n=770）中，NALIRIFOX一線治療mPDAC患者相較於Gem+NabP方案延長了中位OS（11.1個月VS 9.2個月）和中位無進展生存期（mPFS）（7.4個月VS 5.6個月），且安全性良好。此前有研究表明，治療期間CA19-9水平降低與治療反應和結局改善相關。在這一研究中，探索了CA19-9水平變化與胰腺癌預後的關係。
圖2 NAPOLI-3研究ITT人群OS曲線圖（源自2023ASCO GI）
圖3 NAPOLI-3研究ITT人群PFS曲線圖（源自2023ASCO GI）
研究方法：在NAPOLI-3研究中，基線評估CA19-9指標，每8周進行一次評估直至患者停止治療。該研究中CA19-9檢測上限為8000 U/ml，研究採用Cox比例風險迴歸和logistic迴歸分析以探索CA19-9下降與OS、PFS和客觀緩解率（ORR）之間的關係。
研究結果：基線CA19-9可評估（8000 U/ml）以及第8周、第16周繼續監測CA19-9指標的患者被納入分析（NALIRIFOX，n=179；Gem+NabP，n=194）。
整體而言，第16周CA19-9下降相較於未下降的患者ORR（59.9% VS 35.2%，p=0.002）、mPFS（9.2個月 VS 6.2個月，p＜0.001）及mOS（14.2個月 VS 8.7個月，p=0.005）均顯著獲益。
在NALIRIFOX組中，第16周CA19-9下降相較於未下降的患者ORR（65.1% VS 42.4%，p＜0.001），mPFS（9.5個月 VS 7.1個月，p＜0.001）及mOS（15.4個月 VS 8.4個月，p=0.004）均顯著獲益。
在Gem+NabP組中，第16周CA19-9下降相較於未下降的患者ORR更高（55.5% VS 23.8%，p=0.012），mPFS更長（7.6個月 VS 5.8個月，p＜0.001），但mOS（13.7個月 VS 11.9個月，p=0.235）未見顯著獲益。
圖4 CA19-9下降與OS、PFS和ORR之間關係
不論CA19-9水平下降幅度如何，NALIRIFOX組相較於Gem+NabP組均能獲得更長的PFS。
圖5 CA19-9下降的PFS森林圖
專家觀點：基於NAPOLI-3陽性研究結果，《NCCN指南》（2023.V2）已將NALIRIFOX作為區域性晚期或轉移性胰腺癌一線治療方案（1A類）推薦，期待在今年《CSCO胰腺癌指南》的更新中納入一線治療推薦。
胰腺癌作為一種惡性程度極高的消化道腫瘤，位置隱蔽，早期症狀不明顯，進展速度快，分子機制複雜且預後差，篩選和驗證具有預測價值的生物標誌物非常重要。CA19-9作為最常用的腫瘤標誌物，可作為胰腺癌的預後因子。該項研究提示第16周時CA19-9的下降與OS、PFS和ORR獲益顯著相關。同時，不論CA19-9下降幅度如何，NALIRIFOX方案相較於Gem+NabP方案獲益更為顯著。但值得注意的是，該研究中有超過一半患者由於CA19-9水平超出8000 U/ml的檢測限制而未納入分析，因此這一研究結論還有待更多循證醫學證據加以證實。
摘要號：605
Alternating application of gemcitabine/nab-paclitaxel (Gem/nab-Pac) and Gem monotherapy or continuous application of Gem/nab-Pac after induction treatment for first-line treatment of metastatic pancreatic cancer (mPC): First results from the randomized phase 2 ALPACA study from the German AIO study group (AIO-PAK-0114)
誘導治療後交替應用吉西他濱/白蛋白紫杉醇（Gem/nab-Pac）和Gem單藥治療或繼續應用Gem/nab-Pac用於轉移性胰腺癌（mPC）的一線治療：來自德國AIO研究組（AIO-PAK-0114）的隨機2期ALPACA研究的初步結果
研究背景：ALPACA研究旨在探討經過3週期誘導治療後，Gem/nab-Pac和Gem單藥交替治療，與標準的Gem/nab-Pac連續治療相比，是否可改善mPC患者總體耐受性，同時提高治療療效。
研究方法：德國AIO研究組的隨機、多中心Ⅱ期ALPACA研究納入了確診的mPC一線患者。經3週期Gem/nab-Pac誘導治療後，患者被隨機（1:1）分配到繼續使用Gem/nab-Pac方案治療，或接受Gem/nab-Pac治療和Gem單藥治療的交替使用。主要研究終點是隨機化後的OS。
圖6 ALPACA研究設計
研究結果：2016年5月至2021年5月，來自德國29箇中心的325名患者入組。誘導治療3週期後，174例（53.5%）患者隨機入組。其他過早退出研究的患者主要原因是死亡（24.8%）、疾病進展（22.8%）和不良事件（15.9%）。
隨機化後交替治療組的mOS（10.5個月 VS 10.4個月，HR=0.90，P=0.56），mPFS（5.5個月 VS 5.4個月，HR=0.80，P=0.18）與標準治療組相當。
與標準治療相比，交替治療組mPC患者的耐受性得到改善，特別是≥3級（21.3% VS 14.1%）和感染的發生率（20.0% VS 10.6%）更低。
專家觀點：目前化療仍是mPC的基石，吉西他濱作為mPC一線化療用藥已經在臨床使用超過20餘年，2013年的MPACT研究[6]證實在在吉西他濱單藥基礎上聯合白蛋白結合型紫杉醇可顯著延長患者mOS（8.5個月 VS 6.7個月，P<0.01），但3級及以上不良事件發生率較吉西他濱單藥更高，如中性粒細胞減少、白細胞減少、周圍神經病變等，在一定程度上影響其臨床使用。探索維持治療策略，以及如何在療效與毒副作用之間進行平衡是胰腺癌姑息性化療的藝術性問題。ALPACA研究表明在標準Gem/nab-Pac誘導治療3週期後，Gem/nab-Pac和Gem單藥交替治療的減劑量方案是可行的，其mOS與標準治療相當，同時≥3級周圍神經病變和感染的發生率更低，為mPC患者帶來耐受性更好的治療選擇。
摘要號：604
Preliminary activity and safety results of KRAS G12C inhibitor glecirasib (JAB-21822) in patients with pancreatic cancer and other solid tumors
KRAS G12C抑制劑glecirasib（JAB-21822）在PDAC及其他實體瘤中的初步療效及安全性結果
研究背景：KRAS G12C突變是實體瘤中一種致癌驅動因素和有效的治療靶點。Glecirasib（JAB-21822）是一種高選擇性、共價、口服的KRAS G12C抑制劑，已在（NSCLC）和結直腸癌（CRC）中顯示出具有前景的臨床活性。然而，Glecirasib在PDAC和其他具有KRAS G12C突變實體瘤中的療效和安全性尚不清楚，因此該研究進行了探索。
研究方法：研究彙總了兩項臨床試驗（JAB-21822-1001和JAB-21822-1002）的資料，共納入了52例患者，接受Glecirasib單藥治療，其中50例進入療效分析（31例PDAC和19例其他實體瘤患者）。此外，患者既往接受過系統治療的中位線數為一線（範圍：0至4；23名患者既往接受了一線治療）。主要研究終點是ORR，次要研究終點是安全性和耐受性、DOR、PFS和OS等。
研究結果：
對於全部患者，經確認的ORR為48.0%（24/50），經確認的DCR為90.0%（45/50）。PDAC患者經確認的ORR為41.9%，DCR為93.5%，其他實體瘤患者經確認的ORR為57.9%，DCR為84.2%（具體為圖7）。
圖7 Glecirasib治療後ORR和DCR
PDAC患者和其他實體瘤患者的mPFS分別為5.6個月和7.0個月，mOS分別為10.7個月和未達到。
圖8 PDAC患者PFS和OS生存曲線
圖9 其他實體瘤患者PFS和OS生存曲線
在安全性方面，≥3級與治療相關不良事件（TRAE）發生率為25%，最常見的≥3級TRAE為貧血（5.8%），未見TRAE導致的死亡或治療中斷。
專家觀點：這一研究是由我國北京大學腫瘤醫院李健教授團隊主導的KRAS G12C抑制劑Glecirasib（JAB-21822）在晚期實體瘤患者的Ⅰ/Ⅱ期研究，併入選今年ASCO GI的口頭報告。KRAS驅動基因突變作為實體瘤中非常重要的分子分型，在多個瘤種如NSCLC、CRC、胰腺癌、膽道癌等被發現，長久以來被認為是“不可成藥”靶點。直至靶向KRAS G12C的Sotorasib在美國FDA獲批上市打破了KRAS靶點無藥可用的局面，“不可成藥”靶點也正在逆襲成為新藥研發的熱門靶點。
胰腺癌作為難治性的消化道腫瘤，由於腫瘤存在高度異質性，許多靶向及免疫治療相關研究折戟沉沙。儘管KRAS G12C突變的胰腺癌患者佔比較小，但這一研究初步證實了KRAS G12C抑制劑在胰腺癌中具有前景的臨床活性。另外該研究也納入了其他KRAS G12C突變的闌尾癌、膽道癌、胃癌、卵巢癌、宮頸癌等實體瘤患者，也顯示了Glecirasib在這些瘤種中具有治療療效。在這項研究中，JAB-21822單藥使用的ORR明顯高於以往結腸癌KRAS G12C抑制劑單藥治療資料。雖然樣本量較小，但也可能激發不同KRAS G12C抑制劑之間的療效差異及癌種差異的討論。
總結
近年來，臨床研究學者圍繞胰腺癌發病、診斷、治療及預後等階段均在開展相關研究進行探索，也不斷取得突破。儘管相較於其他瘤種進步較為緩慢，但臨床專家學者都在一步一個腳印地努力克服目前治療困境。在今年ASCO GI大會上，報告了圍繞新輔助治療和晚期系統性治療方案在胰腺癌領域的探索，同時靶向、免疫治療在胰腺癌領域的應用也有一定收穫。
在mPC一線治療中，NAPOLI-3研究證實了NALIRIFOX較Gem+NabP方案取得了療效上的突破，在NAPOLI-3研究進一步研究分析中提示CA19-9下降可能作為mPC患者預後更好的相關預測因素。新輔助治療方面，胰腺癌目前尚無標準方案，期待NALIRIFOX方案的進一步探索能早日為胰腺癌新輔助治療，尤其是臨界可切除胰腺癌患者的新輔助治療帶來可能。除了提升治療療效，改善患者耐受性也是探索熱點，Gem/nab-Pac和Gem單藥交替治療的減劑量方案在不影響療效的前提下，保證患者有更好的耐受性。期待更多新藥研發、治療方案的探索與組合為mPC患者帶來療效好、安全性佳的一線治療方案選擇。
另外，針對精準靶向治療一直是包括胰腺癌在內的實體瘤的研究熱點，儘管基因突變佔比人群低，但靶向治療能為這部分人群帶來毒性更低、療效更好的治療方案。期待未來有更多靶向藥物的研發，能為這部分攜帶基因突變的腫瘤患者帶來更多生存獲益。
專家簡介
邱紅教授
華中科技大學附屬同濟醫院腫瘤中心教研室副主任/消化系統腫瘤科常務副主任
教授，主任醫師，博士生導師
武漢市青年醫生骨幹人才/湖北省醫學青年拔尖人才
中國抗癌協會靶向治療專業青年委員會 副主任委員
中國抗癌協會腫瘤支援治療青年委員會 副主任委員
北京癌症防治學會胃癌專業委員會 副主任委員
中國女醫師協會臨床腫瘤專業委員會 常委
CSCO胃癌/肝癌/胰腺癌/藥物安全委員會 委員
湖北省抗癌協會理事會 副秘書長
湖北省抗癌協會腫瘤內科治療專業委員會 副主任委員
湖北省抗癌協會胃癌專業委員會 常委
CSCO胃癌指南執筆成員
參考文獻：
[1]Zheng RS, Zhang SW, Zeng HM, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2016. J Natl Cancer Center, 2022, 2(1):1−9.
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[3]Versteijne E, van Dam JL, Suker M,et al. Neoadjuvant Chemoradiotherapy Versus Upfront Surgery for Resectable and Borderline Resectable Pancreatic Cancer: Long-Term Results of the Dutch Randomized PREOPANC Trial. J Clin Oncol. 2022 Apr 10;40(11):1220-1230.
[4]Neoadjuvant chemotherapy with FOLFIRINOX versus neoadjuvant gemcitabine-based chemoradiotherapy for borderline resectable and resectable pancreatic cancer (PREOPANC-2): A multicenter randomized controlled trial.2023 ESMO LBA83.
[5]Bang YJ, Li CP, Lee KH, et al. Liposomal irinotecan in metastatic pancreatic adenocarcinoma in Asian patients: Subgroup analysis of the NAPOLI-1 study. Cancer Sci. 2020;111(2):513-527.
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