*僅供醫學專業人士閱讀參考
新的一年，早期NSCLC術後復發的防治前景在哪裡？
非小細胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要型別，約佔所有肺癌患者的80%—85%[1]。其中，EGFR基因敏感突變在亞裔人群和我國患者中的陽性率約為40%—50%[2]。儘管早期肺癌患者的整體預後較好，但這部分患者仍面臨著較高的術後復發風險，因此如何有效防治早期肺癌的術後復發成為臨床中備受關注的問題。值此辭舊迎新之際，本文將從近年來早期NSCLC術後復發防治的前沿視角出發，展望早期EGFR突變NSCLC的診療新趨勢，旨在為讀者帶來更多的思考與啟示。
切除不是終點：圍術期治療策略不斷改進
目前，外科手術切除仍是早期NSCLC患者的首選治療方案。手術對於降低患者術後腫瘤轉移復發機率，以及患者遠期生存狀況改善至關重要。然而，即使經過徹底的手術切除，仍有相當比例患者會在術後5年內出現復發[3]。腫瘤患者復發的型別大致可以分為區域性復發和遠處轉移兩種。區域性復發通常是指，腫瘤在原發部位或鄰近組織復發，而遠處轉移則是指腫瘤細胞透過血液或淋巴系統轉移到身體其他器官，如腦、骨骼或肝臟等。
引起早期NSCLC術後復發的風險因素眾多，包括驅動基因突變型別、免疫相關分子標誌物及微小殘留病灶（MRD）等。例如，在EGFR常見突變中，與攜帶21號外顯子L858R突變（21L858R）的患者相比，攜帶19號外顯子缺失突變（19Del）的患者術後復發風險更高[3]；在免疫分子標誌物中，PD-1/PD-L1和CD8被證實參與了NSCLC的病理過程，其中PD-1表達與EGFR突變存在負相關[4]；此外，MRD的存在是產生區域性復發的潛在原因，對於其狀態的監測可以幫助評估復發風險，指導後續治療[3]。
防治早期NSCLC術後復發，進行及時的圍術期干預治療極為重要。然而，傳統圍術期化療的臨床獲益有限，僅能將患者的5年生存率提高約5%[5-6]。此前，免疫療法在早期NSCLC的圍術期治療中取得了可喜的成果，如術前新輔助免疫治療CheckMate-816[7]研究及術後輔助免疫治療KETNOTE-091[8]研究等III期臨床研究結果的相繼公佈，揭開了可切除NSCLC免疫治療的新篇章。如今，個體化的治療方案越來越受到重視，靶向治療不再侷限於晚期NSCLC，而是向著更早期的治療方向發展。隨著ADAURA[9]、FORWARD[10]等研究的陸續開展，靶向治療在早期EGFR突變NSCLC術後輔助治療中的地位日益突顯，現已成為這類患者的標準治療手段之一。2024年，NSCLC圍術期治療領域仍將是學界持續關注的方向，當前國內外大量臨床研究正在深入探索不同圍術期治療方案，以求將治療效果發揮至最大化，從而改善患者預後。
細化復發監測：為患者預後“保駕護航”
除圍術期治療這一干預手段外，術後定期隨訪並積極接受復發監測也是改善NSCLC預後的重要措施之一。目前臨床中常用的影像學複查手段主要是胸部X線和CT[2]，然而，傳統的影像學檢查對於部分微小病理變化的辨識程度有限，不能及早反映腫瘤的復發與轉移情況。隨著醫療水平的不斷進步，越來越多的新技術被應用於NSCLC的復發監測，旨在為患者提供更加精準的治療和管理方案，本文將其歸納總結為以下幾方面：
迴圈腫瘤DNA（ctDNA）監測：ctDNA是由腫瘤細胞產生，並釋放到血液中游離存在的DNA片段[11]。近年來，越來越多的研究表明，ctDNA監測作為一種無創、特異度強且敏感度高的腫瘤轉移復發監測方法，在癌症的預後預測方面存在巨大潛力[12]。
迴圈腫瘤細胞（CTCs）監測：CTCs 是指原發灶或轉移灶脫落進入外周血的腫瘤細胞。透過CTCs檢測，可以識別出那些具有較高疾病復發風險的肺癌患者，從而能夠指導臨床醫生確定哪些患者最有可能從手術後的輔助治療中獲益[13]。早期肺癌治療後隨訪複查 CTCs對預測患者預後有著關鍵的作用，對其機制的進一步研究有助於提高肺癌的治療效果和患者的生存率。
環狀RNA（circRNA）檢測：circRNA是一類不同於線性RNA的內源非編碼RNA。研究表明，circRNA_101237在NSCLC細胞和組織中均呈高表達，且circRNA_101237表達量高的患者總體生存期短於表達水平低的患者，提示 circRNA_101237的表達與NSCLC患者預後不良具有密切關係[14]。
人工智慧在影像學預後評估中的應用：第四次“工業革命”時代，人工智慧技術正逐步精進著肺癌預後的評估模式。研究提示，基於CT影像組學和臨床特徵結合機器學習的序貫模型，能夠精準預測NSCLC患者的EGFR突變狀態和突變亞型[15]，期待後續人工智慧輔助影像學檢查在早期NSCLC術後復發監測方面的更多嘗試。
專家點評
近年來，早期NSCLC診療領域取得了長足的進步，但術後復發轉移仍是影響患者預後的關鍵因素。瞭解復發的型別及與之相關的生物標誌物和分子特徵，並在此基礎上適時採取針對性的治療方法，對於提升患者生活質量和延長患者生存獲益意義重大。
未來，早期NSCLC術後復發的防治手段將更加個體化，管理策略將更加精細化。隨著對肺癌生物標誌物的深入研究和基因組測序技術的普及，臨床醫者能更準確地預測病人復發的風險，併為其量身定製治療方案。同時，利用液體活檢等非侵入性手段進行腫瘤DNA檢測，有助於實施更加精準和及時的監控策略，從而在復發初期即進行干預，以改善預後。對於早期EGFR突變NSCLC，新型靶向藥物以及聯合療法的應用，將有助於提高術後患者的生存率和生活質量，臨床醫者可以根據患者的復發風險、身體狀況結合個人意願，選擇最合適的輔助靶向治療模式。新年伊始，我們寄望於科研成果的持續轉化，致力於推進醫療模式的創新和最佳化，竭力使肺癌轉變為可長期管理乃至“治癒”的疾病。
專家簡介
毛宇強 教授
中國醫科大學附屬盛京醫院 胸外科
副教授 副主任醫師 碩士研究生導師
斯坦福大學醫學院博士後
盛京醫院臨床技能實踐教學中心負責人
參考文獻：
[1] Chen W， Zheng R， Baade PD， et al. Cancer statistics in China， 2015. CA Cancer J Clin， 2016， 66（2）：115-132.
[2] 中國臨床腫瘤學會指南工作委員會.中國臨床腫瘤學會（CSCO）診療指南2023.人民出版社，2023.4
[3] 廣東省胸部疾病學會. 基於分子標誌的非小細胞肺癌術後復發預測專家共識[J]. 中國肺癌雜誌，2022，25（10）:701-714. DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2022.102.44.
[4] 鄧曉旭，楊向紅. 非小細胞肺癌組織中PD-1/PD-L1的表達與EGFR突變的關係及其對預後的影響[J]. 現代腫瘤醫學，2023，31（21）:3963-3967.
[5] Chaft JE，Shyr Y，Sepesi B，et al． Preoperative and postoperative systemic therapy for operable non-small-cell lung cancer［J］．J Clin Oncol，2022，40( 6) : 546-555．
[6] Provencio M，Nadal E，Insa A，et al． Neoadjuvant chemotherapy and nivolumab in resectable non-small-cell lung cancer ( NADIM) : an open-label，multicentre，single-arm，phase 2 trial［J］．Lancet Oncol，2020，21( 11) : 1413-1422．
[7]Forde PM, Spicer J, Lu S, et al. Neoadjuvant nivolumab plus chemotherapy in resectable lung cancer. N Engl J Med, 2022,386(21): 1973-1985.
[8]OBrien M, Paz-Ares L, Marreaud S, et al. Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy for completely resected stageⅠB-ⅢA non-small-cell lung cancer (PEARLS/KEYNOTE-091): An interim analysis of a randomised, triple-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2022, 23(10): 1274-1286.
[9]Tsuboi M, Herbst RS, John T, et al. Overall Survival with Osimertinib in Resected EGFR-Mutated NSCLC.N Engl J Med. 2023 Jul 13;389(2):137-147.
[10]https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04853342
[11]劉垚，錢有輝. ctDNA檢測及靶向藥物在非小細胞肺癌中的應用[J]. 醫學資訊，2020，33（11）:38-41. DOI:10.3969/j.issn.1006-1959.2020.11.013.
[12]夏瑤，司毛燕，朱慎鈺，等. ctDNA的研究現狀及在肺癌診療中的研究進展[J]. 中國醫學創新，2023，20（14）:184-188. DOI:10.3969/j.issn.1674-4985.2023.14.043.
[13] Siravenga G，et al.How liquid biopsies can change clinical practice in oncology[J].Ann Oncol，2019，30 （10）:1580-1590.
[14]韓希. 環狀RNA在肺癌發生、發展、診斷及預後中的研究進展[J]. 國際檢驗醫學雜誌，2023，44（19）:2406-2410.
[15]胡江，賀睿敏，程品晶，等.治療前CT影像組學結合機器學習預測非小細胞肺癌患者EGFR突變亞型. 中華放射醫學與防護雜誌，2023，43（05）：386-392.
* 此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點
