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在2023年的世界肺癌大會（WCLC）上，兩項關於肺癌基因特徵的相關研究[1-2]被公佈。其中一項研究揭示了不同年齡段患者在遺傳背景和臨床特徵上的差異，另一項研究則深入探討了KRAS G12D亞型突變對（NSCLC）患者預後的影響。這兩項研究成果從不同的角度探討了肺癌的基因特徵，揭示了肺癌的複雜性和多樣性，為我們更深入地理解肺癌的發病機制和個體差異提供了寶貴的科學依據，讓我們往下了解相關研究內容吧！
01
年輕與老年肺癌患者的臨床和遺傳特徵對比（摘要號：P1.01-04）
肺癌是全球死亡的主要原因。儘管65歲以上的患者發病率最高，但年輕患者也會患上肺癌，肺癌的相關特徵也會因年齡而異。因此，本研究旨在分析在西班牙地區，確診的50歲以下肺癌患者的臨床和遺傳特徵，並將其與50歲以上的患者進行比較。
本研究[1]的資料來源於西班牙肺癌組織（Spanish Lung Cancer Group）的胸部登記處（Thoracic Tumors Registry）。截至2023年1月9日，納入有年齡資訊的所有登記在冊的肺癌病例，根據診斷時的年齡（<50歲；≥50歲）對納入病例的特徵進行描述性分析，擬合邏輯迴歸模型，並透過將樣本分為<35歲和≥35歲進行額外分析。
本研究共納入26370例肺癌病例，其中1202例患者的確診年齡<50歲。女性的比例在年齡<50歲的患者中，高於年齡≥50歲的患者（43.2% vs 25.9%；P<0.001），從不吸菸者的比例（20.7% vs 9.8%，P<0.001）和無合併症患者的比例（65.6% vs 24.3%；P<0.001）也是如此。年齡<50歲患者的吸菸強度相對較低（27包年 vs 50包年；p<0.001）。在年輕患者中觀察到EGFR、ALK和RET突變的比例較高（p<0.05）。
多變數分析結果顯示，與年齡≥50歲的患者相比，年齡<50歲的肺癌病例更可能為女性[優勢比（OR）：1.4；95%置信區間（CI）：1.2-1.6]、III期或IV期（OR：1.3；95%CI：1.1-1.6）、無併發症（OR：5.2；95%CI：4.6-5.9）、診斷時有症狀（OR：1.5；95%CI：1.3-1.8）和ALK突變（OR：15.4；95%CI：1.8-130.2）。
在年齡<35歲的患者（62例）中，與≥35歲的患者相比，觀察到女性（58.1% vs 26.6%；p<0.001）、從不吸菸者（45.2% vs 9.8%；p<0.001）、無併發症（34.3% vs 75.7%；p<0.001）以及ALK（33.3% vs 4.4%；p<0.001）和ROS1（14.3% vs 2.3%；p=0.01）突變的患者比例更高。
結論：肺癌在診斷時的年齡不同，其臨床和遺傳特徵也不同。尤其是在如今新型靶向療法不斷發展的背景下，這些差異在肺癌的診斷和臨床管理中可能具有重要意義。
小編點評：近年來的流行病學調查[3]顯示，肺腺癌發病率在年輕群體中呈上升趨勢。研究[4]指出，年輕肺腺癌患者在早期症狀上往往不如老年患者明顯，這可能導致臨床上的誤診。此外，由於年輕患者的機體代謝較快，腫瘤生長速度也相對較快，增加了腫瘤細胞低分化的風險，病情更容易進展至中晚期。然而，年輕患者的臨床預後通常較好，這可能與他們免疫系統的相對平衡和較好的腫瘤免疫應答有關[5]。本研究發現年輕患者與老年患者在性別、吸菸史和基因突變型別等方面存在顯著差異，這進一步突顯了肺癌的異質性。這些差異強調了針對不同年齡段患者，關注特定突變的檢測和制定個性化治療方案的重要性。對於年輕肺腺癌患者這一特殊群體，除了要加深對其認識，還應特別關注他們的特殊需求和挑戰。
02
KRAS G12D亞型對晚期NSCLC預後的影響（摘要號：P1.08-06）
在非鱗狀NSCLC中，致癌基因KRAS的突變起到了關鍵的驅動作用，發生在10%-40%的患者中。不同KRAS突變亞型NSCLC患者的臨床預後具有異質性，然而，在拉丁美洲地區，對於這些分子改變及其對臨床預後影響的認知尚不充分。
墨西哥的國家癌症研究所（National Cancer Institute）開展了一項單中心回顧性觀察研究[2]。該研究納入了透過二代測序（NGS）檢測到攜帶KRAS突變且接受過至少一次治療的晚期NSCLC患者。透過病歷回顧收集臨床和病理特徵，採用Cox迴歸和多元logistic迴歸確定KRAS突變亞型和併發致病突變與總生存期（OS）、無進展生存期（PFS）和緩解率之間的相關性。
結果顯示，從2014年6月到2023年3月期間，研究者使用NGS分析了345例NSCLC患者的樣本。其中，50例患者攜帶KRAS突變（14.5%），最常見的突變亞型是G12D（16例；32%）和G12C（16例；32%）。
在整個佇列中，至少34%的病例接受了一線免疫檢查點抑制劑（ICI）治療。併發的致病突變包括：TP53（26例；52%）、STK11（9例；18%）、EGFR（7例；14%）和GNAS（7例；14%）。KRAS G12D突變與女性（P=0.018）和從不吸菸者（P=0.03）顯著相關。與非KRAS G12D突變相比，KRAS G12D突變的NSCLC患者更常見EGFR（25% vs 8.8%；P=0.124）和CDKN2A（18.8% vs 5.9%；P=0.157）基因的突變，而TP53丟失（58.8% vs 37.5%；P=0.157）和STK11（23.5% vs 6.3%；P=0.138）突變更容易發生在非KRAS G12D突變患者中。且攜KRAS G12D突變的患者相較非KRAS G12D突變的患者具有更好的緩解率（50% vs 29.4%；OR：2.4；95%CI：0.70-8.18；P=0.162）。在多變數分析中，KRAS G12D突變與較好的PFS[危險比（HR）：0.37；95%CI：0.12-0.84；P=0.021]和OS（HR：0.22；95%CI：0.07-0.66；P =0.007）顯著相關。
結論：在攜KRAS突變的晚期NSCLC患者中，G12D亞型患者往往會有更好的臨床預後（PFS和OS），而吸菸頻率較低以及併發突變基因的差異，特別是在女性患者中，可能是導致拉丁美洲地區這類患者預後不同的原因。
小編點評：目前，關於KRAS不同突變亞型的預後意義尚不明確，也存在爭議。一些研究[6-7]指出，KRAS不同突變亞型之間的預後沒有統計學差異。然而，也有研究發現G12D突變患者的PFS和OS相對較差[8]，而G12C突變患者則具有更好的ORR、PFS和OS[9]。本研究則發現G12D突變的患者與更好的PFS和OS相關。
這些研究結果的差異可能是由於研究設計、樣本量、患者特徵以及分析方法等因素的差異所導致的。此外，KRAS突變亞型之間的預後意義也可能受到其他因素的影響，如基因共突變狀態、免疫細胞浸潤程度等。因此，為了更全面地瞭解KRAS不同突變亞型的預後意義，需要進一步開展深入研究，這不僅有助於深入理解肺癌的分子機制，還能為肺癌的個體化治療提供重要線索。
審稿專家簡介
朱小東
安徽省胸科醫院 胸外一科
參考文獻：
[1]C. Candal-Pedreira, A. Ruano-Ravina, V. Calvo de Juan, et al. Clinical and Genetic Characteristics in Younger vs Older Lung Cancer Patients. 2023 WCLC.P1.01-04
[2]E. CABALLE, N. Hernandez-Pedro, M. Ramos-Ramirez, et al. Impact of KRASG12D Subtype and Concurrent Pathogenic Mutations on Advanced Non-small Cell Lung Cancer Outcomes. 2023 WCLC.P1.08-06
[3]汪育錦，黃靜宇，胡衛東，等. 2403例肺癌臨床流行病學分析［J］. 國際腫瘤學雜誌，2019，46（8）：460-465.
[4]王金，顧春東，張翼翔，等. 青年肺癌的臨床特點及預後因素分析［J］. 醫學與哲學，2016，37（9）：42-45.
[5]羅汶鑫、胡丹婧、李為民.年輕非小細胞肺癌的臨床病理特徵及預後研究［J］.中國呼吸與危重監護雜誌，2020，19（5）：65-70.
[6]馮會博,謝至,鍾育敏等.KRAS基因不同突變亞型晚期肺腺癌的預後及PD-L1表達分析[J].循證醫學,2020,20(02):121-124.
[7]SCHEFFLER M，IHLE M A，HEIN R，et al. K-ras Mutation subtypes in NSCLC and associated co-occuring mutations in other oncogenic pathways［J］. J Thorac Oncol，2019，14（4）：606-616
[8]CAI D J, HU C P, LI L, et al. The prevalence and prognostic value of KRAS co mutation subtypes in Chinese advanced non small cell lung cancer patients [J]. Cancer Med, 2020, 9 (1): 84-93.
[9]Amanam I, Mambetsariev I, Gupta R, et al. Role of immunotherapy and co-mutations on KRAS-mutant non-small cell lung cancer survival[J]. Journal of Thoracic Disease, 2020, 12(9): 5086.
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