大型回顧研究揭示SG和T-DXd序貫治療的療效及挑戰。
轉移性（MBC）是一組異質性惡性腫瘤，抗體藥物偶聯物（ADC）的問世，使得人們開始關注新的分子亞型——HER2低表達乳腺癌。2024年美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會上，關於ADC治療HER2低表達乳腺癌的多項研究成果相繼公佈，展示了ADC在這一新亞型中的潛在療效。然而，儘管ADC為HER2低表達MBC患者帶來了新的希望，但耐藥性仍然是一大挑戰，這促使研究者們不斷致力於探索克服耐藥機制的解決方案和新策略。
歐洲內科學會（ESMO）最新指南建議，HR+/HR−且HER2低表達MBC患者可選擇序貫使用戈沙妥珠單抗（SG）和德曲妥珠單抗（T-DXd）[2]。然而，關於這些具有相同型別載荷的兩種ADC序貫使用的真實世界資料僅在2023年聖安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）上的小型回顧性佇列研究中報告[3-5]。近期，British Journal of Cancer雜誌上發表了一項大型法國多中心回顧性研究結果，旨在評估關於在HER2低表達MBC患者中序貫使用這兩種ADC的真實世界資料[6]。
圖1研究標題
研究設計及關鍵終點
ADC-LOW是一項法國多中心回顧性研究，旨在評估HR+/HR-且HER2低表達MBC患者中序貫使用SG和T-DXd的療效[6]。納入患者既往必須接受過SG和T-DXd治療，無論治療順序如何，且允許在兩種ADC治療之間接受過中間線治療。在研究期間的任何疾病評估中測量最佳治療反應。由於相關毒性停止ADC給藥被定義為停藥。研究者分別評估了第一種ADC（ADC1）和第二種ADC（ADC2）用藥後的最佳總體緩解（OR）。最佳OR為疾病進展（PD）的患者被認為對特定ADC原發性耐藥，而最佳OR為疾病穩定（SD）或客觀緩解（OR）的患者被認為對特定ADC繼發性耐藥。如果患者在對ADC1繼發性耐藥後對ADC2原發性耐藥，則被認為具有臨床交叉耐藥性。
研究主要終點是ADC2的無進展生存期（PFS2），定義為從開始ADC2到記錄的PD或死亡的時間。資料截止時仍存活且無PD的患者被排除在外。次要終點包括：ADC1後的無進展間隔（PFI1），定義為從開始ADC1到記錄的PD的時間；總生存時間（OS），定義為從開始ADC2到任何原因導致的死亡的時間。OR包括完全緩解（CR）或部分緩解（PR）。
研究主要結果
研究人群特徵
資料收集截止日期為2023年10月16日，25個法國癌症中心共納入了179名患者，中位年齡為54歲，範圍30至80歲。81.6%的患者接受了BRCA/PALB2基因狀態評估，其中146例（86.3%）為野生型，20例（13.7%）存在致病變異。在HR狀態方面，71例（39.7%）為HR+患者，108例（60.3%）為HR-患者。HER2表達方面，84例（48.3%）患者為HER2-1+，48.9%為HER2-2+，2.9%為HER2-0。39例（21.8%）患者初診即轉移，140例（78.2%）為區域性晚期，發生轉移的中位時間為43.3個月。在HR+患者亞組中，中位內分泌治療線數為2，65例（91.5%）患者曾接受過CDK4/6抑制劑治療。在開始ADC1治療時，有120例（67%）患者存在非內臟轉移，111例（62%）患者存在內臟轉移，25例（14.1%）患者存在中樞神經系統轉移。患者主要臨床病理特徵見表1。
表1患者基線病理特徵
ADC治療順序
患者治療序列總結如表2所示。患者接受ADC1治療前的中位化療次數為2次（範圍0-9次），接受ADC2治療前的中位化療次數為4次（範圍1-11次）。大約1/2的侵襲性小葉癌患者（12/23）接受了T-DXd作為ADC1治療，而約2/3的侵襲性導管癌（IDC）患者接受了SG作為ADC1治療（100/152）。
表2 ADC序貫治療情況
在TNBC患者中，92.6%（n=100/108）接受SG作為ADC1治療，僅8例（8/108，佔7.4%）接受了T-DXd作為ADC1治療。HR+腫瘤患者中，15例（21.2%）接受了SG作為ADC1治療，56例（78.9%）患者接受了T-DXd作為ADC1治療。
無論使用何種ADC，43例患者（24.3%）在第一個週期後需要減量。PD是ADC1治療中斷的主要原因（n=175，佔97.8%），其次是毒性（n=3，佔1.7%）和其他原因（n=1）。104例患者（58.1%）在ADC1治療後立即接受了ADC2治療。接受SG或T-DXd作為ADC1治療的患者中分別有57例（31.8%）和18例（10.1%）在ADC1和ADC2之間至少接受了一次化療。PD同樣是ADC2治療中斷的主要原因（n=103，佔85.8%），其次是毒性（n=5，佔4.2%），包括1例間質性肺病（ILD）和1例原因不明。在分析時，57例患者（31.8%）仍在接受ADC2治療，其中31例患者尚未評估ADC2的療效。
PFS2結局
在整個患者群體中，中位PFS2（mPFS2）為2.7個月（95%CI，2.4個月-3.3個月），T-DXd作為ADC2的患者亞組為3.1個月（95%CI，2.6個月-3.6個月），SG作為ADC2的亞組為2.2個月（95%CI，1.9個月-2.7個月）（n=64，圖2a）。對於接受SG作為ADC1的TNBC患者和接受T-DXd作為ADC1的HR+患者，mPFS2分別為3.2個月（95%CI，2.6個月-3.8個月）和2.3個月（95%CI，1.8個月-2.8個月）（圖2b）。對於ADC1後立即接受ADC2和接受中間化療線的患者，mPFS2分別為3.1個月（95%CI，2.4個月-3.6個月）和2.6個月（95%CI，2.0個月-3.1個月）（圖2c）。在單變數（HR=0.81，0.56-1.16，p=0.239）或多變數分析（HR=0.77，0.5-1.2，p=0.249）中，組間均無顯著差異。
圖2 PFS2、PFI1及亞組分析結果
在調整HR狀態、ECOG、BC組織學亞型、ADC2給藥線數以及ADC1和ADC2之間化療線使用等PFS2相關混雜因素後，多變數分析顯示，T-DXd作為ADC2時的PFS2顯示出較長的獲益趨勢（HR=0.59，0.33-1.05，p=0.074）。對於尚未進展且仍在接受ADC2治療的患者（n=56），治療中位持續時間為2.53個月（95%Cl，0.03個月-11.17個月），13名患者受益於ADC2超過6個月。PFS2資料總結見表3。
表3中位PFS2資料總結
研究次要結果分析
在整個研究群體中，中位PFI1（mPFI1）為4.3個月（95%CI，3.5個月-5.1個月）。對於接受SG作為ADC1的TNBC患者（n=100），mPFI1為4.9個月（95%CI，3.9個月-5.5個月）；對於接受T-DXd作為ADC1的HR+患者（n=56），mPFI1為2.7個月（95%CI，2.3個月-3.5個月）（圖2d）。
最終分析時，107名患者仍然存活，72人因癌症相關原因死亡。中位隨訪5.3個月後，整個群體中位OS為6.7個月（95%Cl，6.1個月-8.9個月），TNBC患者為6.7個月（95%Cl，5.3個月-8.9個月），HR+患者為8.0個月（95%Cl，4.8個月-NR）。患者OS與HR狀態無顯著相關性（p=0.616）。
ADC1和ADC2之間的臨床交叉耐藥
ADC1治療的客觀緩解率（ORR）為35.4%（9例CR和54例PR），ADC2的ORR降至19%（1例CR和27例PR）。對於ADC1，72/178例患者（40.4%）被認為是原發性耐藥（PR1），106名（59.6%）繼發性耐藥（SR1）。對於ADC2，80/147名患者（54.4%）原發性耐藥（PR2），67名（45.6%）繼發性耐藥（SR2）。40名患者（40/147，27%）對兩種ADC均為原發性耐藥，41/147（27.9%）對兩種ADC均為繼發性耐藥。
研究結論與展望
在HER2低表達MBC患者中，SG和T-DXd是兩種可選的ADC，但兩者序貫使用的療效和最佳治療順序尚不明確。本研究是首次且規模最大的評估在這一人群中序貫使用SG和T-DXd的臨床療效的佇列研究。
TNBC患者中，首先接受SG治療患者（n=100）的mPFS2為3.2個月，而HR+乳腺癌患者（n=56）首先接受T-DXd治療後的mPFS2為2.3個月。這一結果表明，儘管靶向不同抗原，但ADC1與ADC2具有相同型別的藥物載荷（拓撲異構酶-1抑制劑），序貫治療效果並不十分理想。多變數分析也表明，SG作為ADC1使用時PFS2並未顯著更長（HR=0.59，p=0.074），且即時或延遲的序貫治療對PFS2沒有顯著影響。
此外，研究發現ADC1和ADC2之間存在交叉耐藥現象，50%的患者在暴露於ADC2時表現為原發性耐藥。然而，近40%的對ADC1原發性耐藥的患者在使用ADC2時實現了初步疾病控制，這一結果表明部分患者在對ADC1耐藥的情況下，對ADC2表現出更好的反應。這提示某些患者可能從靶點轉換（如從Trop-2到HER2，或反之）中受益。
此外，進一步的研究也必不可少，以更好地理解耐藥機制並最佳化這些藥物的戰略性使用順序。為了實現這一目標，亟需開展大規模的前瞻性臨床試驗，以驗證這些策略的有效性並指導臨床實踐。未來的研究應著重於探索新的生物標誌物和耐藥機制，以便開發更精準和個性化的治療策略，為個體化治療提供重要依據，從而更好改善患者的預後和生活質量。
參考文獻：
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