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國產創新藥物西妥昔單抗β，開啟腸癌治療新紀元。
我國自主研發的靶向EGFR的單克隆抗體2.4類改良型生物新藥——西妥昔單抗β，蛋白製備採用中國倉鼠卵巢細胞（CHO）表達系統，透過去除非人糖基化修飾，使得藥物的糖基化模式更接近人類，從而顯著降低了超敏反應的發生。西妥昔單抗β與FOLFIRI的聯合方案用於RAS/BRAF基因野生型的轉移性結直腸癌（mCRC）的一線治療，相較於單用FOLFIRI化療方案一線治療，不僅顯著延長了無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），而且有效降低了不良反應的發生率，為CRC患者提供了全新、高效和安全性良好的治療選擇。值此契機，醫學界頻道特邀多位腸癌領域權威專家，圍繞CRC的發展現狀、診療策略以及基於西妥昔單抗β的藥物作用機制、療效和安全性，探討其在精準抗EGFR、患者的報告結局（PRO）、轉化治療、新輔助治療及其他瘤種的治療潛力與價值，以饗讀者。
CRC 治療進展與挑戰：新藥研發與基因檢測普及的關鍵性
根據2022年中國統計報告，CRC在我國的新發病例高達52.71萬，死亡病例為24萬，其發病率和死亡率在所有惡性腫瘤中分別位居第二位和第四位[1]，疾病負擔沉重。
朱驥教授表示，約70%的CRC患者在診斷時已經出現轉移，標誌著病情進入晚期階段[2]。儘管基因檢測技術和藥物研發取得了重大進展，CRC患者的生存期也得到顯著改善，但對於CRC的治療仍存在諸多未被滿足的臨床需求。
目前，對於CRC的治療以主要以化療聯合靶向治療作為一線治療方案。自2005年全球首款抗EGFR藥物西妥昔單抗在中國獲批上市用於治療晚期CRC，此後的十多年裡國內CRC領域再無抗EGFR同類靶點產品問世，臨床用藥選擇相當有限。此外，在實際臨床治療中仍有諸多晚期CRC患者未進行基因檢測而直接接受治療，導致患者無法從精準治療中獲益。因此，針對CRC的診療現狀，透過加強新藥研發、提高基因檢測普及率以及最佳化治療方案，是滿足患者臨床需求、提升治療效果的關鍵方向。
（中國科學院大學附屬腫瘤醫院朱驥教授 · 專家訪談）
CRC 治療革新：西妥昔單抗β引領創新之路
西妥昔單 抗β的問世，打破了西妥昔單抗進口壟斷的局面，填補了我國腸癌治療領域缺乏國產抗EGFR單抗藥物的空白，為中國CRC患者帶來了新的治療選擇。
張蘇展教授表示，當前，針對晚期CRC的治療主要以化療為基礎，聯合靶向治療或者免疫治療進行一線治療策略的選擇，西妥昔單抗β的上市無疑給CRC患者提供了新的治療希望。西妥昔β單抗的Ⅲ期臨床試驗顯示 [3] ，針對RAS/BRAF基因野生型mCRC的患者，西妥昔單抗β聯合FOLFIRI化療方案，與單獨使用FOLFIRI作為一線化療方案相比，中位無進展生存期（mPFS）延長至13.1個月（對照組為9.6個月），中位總生存期（mOS）也提升至2.3年（對照組為1.9年）。此外，在安全性方面，西妥昔單抗β聯合FOLFIRI方案耐受性良好，嚴重輸液相關反應的發生率僅為0.3%。這些資料進一步彰顯了西妥昔單抗β在生存獲益上取得的顯著優勢。同時，腸癌治療領域部分國產創新藥物已進入國際市場，並在全球臨床試驗中表現出顯著療效，且治療無種族差異。未來，期望國產藥物在已有藥物基礎上取得更多進展，同時希望自主創新藥物能儘早進入國際臨床試驗並獲得國外批准，為全球CRC帶來福音。
（浙江大學醫學院附屬第二醫院張蘇展教授 · 專家訪談）
PRO 報告：以患者為中心，最佳化治療策略的新途徑
在臨床上，除了密切關注藥物療效及安全性等核心指標外，患者報告的結局指標（PRO）也逐漸得以被重視。PRO從患者的角度反應資料，不同於客觀的醫學檢測結果，更能體現患者的實際感受和體驗。因此，在腫瘤治療的過程中已獲得越來越多的關注和提倡。
王暢教授表示，PRO提倡的以患者為中心的治療理念，與本次CSCO大會“以患為本，共享未來”的主題高度契合。在CRC臨床管理與治療中，不僅需要關注抗腫瘤的治療效果，如PFS、OS及客觀緩解率（ORR）等指標，還需兼顧患者的症狀、生活質量及自身感受等多個維度的主觀指標。
透過PRO的收集與分析，臨床醫生能夠及時獲取患者的治療反饋，包括毒副反應、症狀改善情況及生活質量等變化，從而為醫生提供了更全面的視角，以更精準地評估不同治療方案的療效和副作用，從而選擇最適合患者的治療方案。此外，PRO為患者提供了一個表達自身感受的平臺，有助於醫患之間的有效溝通。基於患者的即時反饋，醫生能夠靈活調整治療規劃，有效滿足患者的合理訴求，進而增強患者的治療信念與依從性。
PRO在國外早已被廣泛應用於各個領域。在CRC治療領域，如應用PRO比較了不同護理模式對CRC倖存者的生活質量的影響 [4] ；應用了PRO比較化療週期、有效率等客觀檢查結果，為CRC患者的診療提供了寶貴的經驗和意見 [5] 。目前國內PRO仍處於起步階段，大部分研究均是直接應用國外量表來評估患者的症狀、生活質量。臨床護理人員在重視患者報告結局作用的同時，也要積極研製出符合中國國情的CRC患者報告結局的測量工具，以期延長中國CRC患者生存期的同時又能改善其生活質量，從而達到最優治療效果。
（吉林大學第一醫院王暢教授 · 專家訪談）
腸癌肝轉移治療的新篇章：MDT 與轉化治療雙劍合璧
CRC發生肝轉移意味著進入到晚期階段，但是CRC與其它瘤種不同。CRC的肝轉移是一種特殊狀態，多數情況可能僅侷限於肝臟，所以即使是患者發生腸癌肝轉移，也可以透過轉化治療，將初始不可切除的腸癌肝轉移轉化為可切除，改善患者的生存預後。
張俊教授表示，腸癌肝轉移並不是一個不可被治癒的臨床狀態，也並不是所有的腸癌肝轉移都預示著生命的終結。在應對腸癌肝轉移這一複雜臨床挑戰時，首要倡導的是MDT（多學科團隊協作），這一模式集合了腫瘤內外科、結直腸外科、肝臟外科、影像科以及區域性治療、放射治療和肝移植等領域的專家，共同參與病例的討論，從而為患者制定更為精細和全面的治療方案，達到最佳的治療效果。
其次，轉化治療作為一項關鍵策略，其核心在於透過綜合運用化療、靶向療法與新型藥物將原本臨床上判定為不可手術切除的腸癌肝轉移病例，轉化為具備手術切除條件的狀態，從而極大地拓寬了患者的治療選擇和生存希望。這一轉變不僅體現在數量的增加——即更多患者因此獲得手術機會，更在於質量的提升——患者術後的生存質量及長期生存率均有望顯著改善。
在轉化治療中，客觀緩解率（ORR）不僅是評估治療效果的直接指標，同時也是預測患者預後、延長生存期的重要因素。西妥昔單抗β與FOLFIRI聯合方案用於RAS/BRAF基因野生型mCRC患者的一線治療，其臨床研究資料顯示[3]，mPFS顯著延長至13.1個月，患者的ORR也高達69.1%。這一系列資料不僅有力證實了西妥昔單抗β的治療優勢，更彰顯了其在轉化治療領域的巨大潛力。
透過MDT的緊密協作與轉化治療的合理應用，為患者制定個性化的治療方案，最佳化治療策略，以期改善患者生存預後。
（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院張俊教授 · 專家訪談）
新輔助治療：腸癌治療的革新之路，為患者帶來新希望
新輔助治療不僅能顯著提升手術切除的成功率，尤其是實現關鍵的R0切除，還能有效清除微小轉移病灶，進而降低患者術後復發的風險。此外，透過術前對腫瘤藥物敏感性的評估，新輔助治療能夠為後續治療提供有力指導。因此，術前採取新輔助治療對於提高治療效果和改善患者預後具有深遠的臨床意義。
陳功教授表示，新輔助治療在腸癌治療領域已展現出顯著成效。透過雙免疫聯合的新輔助治療方式，使微衛星高度不穩定性（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）的CRC癌患者的病理完全緩解（pCR）率顯著提高，且未增加額外的安全性風險。在錯配修復功能完整（pMMR）的區域性進展期直腸癌中，透過精準分層和精細治療，形成了一種以病人為中心、以目標為導向的綜合術前新輔助治療模式，取得了顯著的進展，例如透過ICIs聯合新輔助放化療(nCRT)對錯配修復功能完整（pMMR）區域性晚期直腸癌的治療，pCR率顯著提升[6]。而對於中低危的區域性進展期直腸癌患者，則在放化療的基礎上聯合全程新輔助治療（TNT）模式，甚至聯合免疫治療，以進一步提高療效。
西妥昔單抗β在蛋白製備上採用CHO表達系統，以及在糖基化修飾上的設計，不僅帶來療效和安全性的保障，同時也提高了ORR（高達69.1%）[3]，這與新輔助治療的主要目標相契合，即透過縮小腫瘤體積、降低腫瘤分期高度，從而達到可以實施手術切除的狀態。總而言之，在精準醫學的推動下，透過個性化治療方案和綜合治療模式的創新，新輔助治療將會給腸癌患者帶來了更多的治療選擇和希望。
（中山大學腫瘤防治中心陳功教授 · 專家訪談）
晚期CRC 化療：精準施治，個體化方案引領新篇章
當前在晚期CRC的治療領域中化療仍是治療的“基石”，在這個“基石”之上與免疫治療、靶向治療聯合治療的探索，已展現出不錯的療效，給患者的治療帶來新的機遇。
方勇教授表示，在晚期CRC的一線治療實踐中，多種化療方案得到了廣泛應用，其中FOLFOX方案作為一線治療策略，即奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶（5-FU）的聯合應用，已顯示出顯著的臨床療效。對於奧沙利鉑不耐受或治療反應不佳的患者，FOLFIRI方案則提供了一個有效的替代選擇，該方案利用拓撲異構酶抑制劑伊立替康，透過抑制腫瘤細胞DNA的修復機制來實現抗腫瘤效果。此外，XELOX方案透過引入口服形式的5-FU前體藥物卡培他濱，不僅簡化了給藥流程，還顯著提升了患者的治療便利性。對於體能狀況良好的患者，可以考慮採用更為強效的三藥聯合方案FOLFOXIRI（包含氟尿嘧啶、伊立替康和奧沙利鉑），以期獲得更高的治療效果，但同時也需警惕其可能伴隨的較高毒性和不良反應風險。
在制定晚期CRC的化療方案時，需綜合考慮患者的多方面因素，包括病理特徵、體能狀態、年齡、性別、基礎健康狀況、藥物耐受性以及個人偏好與意願等。儘管全身化療通常作為初始治療策略被廣泛採用，但具體方案的規劃須依據腫瘤的臨床分期和患者的個體化生理狀態進行精細調整。對於體能狀況良好的患者，可以考慮採用強度更高的化療方案，如FOLFOXIRI方案；而對於體能狀態較差的患者，則建議採用更為溫和的單藥或雙藥化療方案。對於老年患者或患有其他嚴重合並症的患者，在制定治療計劃時，需仔細權衡化療的潛在益處與潛在風險，以避免過度治療帶來可能的損害。此外，制定化療方案時還可以結合基因檢測結果，例如，對於RAS野生型患者可考慮聯合EGFR靶向藥物（如西妥昔單抗β），以進一步提升治療效果。
因此，在實施化療的過程中，必須定期評估患者的治療反應和不良反應，以便根據患者的實際情況及時調整化療策略，確保在保障患者安全的前提下實現最佳治療效果。
（浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院方勇教授 · 專家訪談）
· 總結 ·
國產創新藥物西妥昔單抗β的問世，標誌著我國腸癌治療邁入新紀元，該藥物作為我國自主研發的靶向EGFR單克隆抗體，透過最佳化糖基化模式降低了超敏反應，與FOLFIRI方案聯合用於RAS/BRAF基因野生型mCRC一線治療，顯著延長了患者的生存期並降低了不良反應，展現了其卓越的治療效果和安全性。未來，西妥昔單抗β的治療領域值得進一步拓展，例如，可以探索其與BRAF抑制劑聯合在BRAF突變型mCRC患者中的療效和安全性；同時，也可以研究其與KRAS G12C或G12D抑制劑聯合在KRAS G12C或G12D突變型mCRC患者中的治療效果和安全性。此外，西妥昔單抗β與化療和免疫治療聯合作為mCRC一線治療方案的療效和安全性，以及其與新輔助治療的聯合也值得進一步探討，這些探索都將為CRC帶來更加個性化、高效和安全的治療方案。
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參考文獻（滾動可看完整版）：
[1]Han, B., et al., Cancer incidence and mortality in China, 2022. Journal of the National Cancer Center, 2024. 4(1): p. 47-53.
[2]SHAUKAT A，LEVIN T R．Current and future colorectal cancer screening strategies［J］．Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2022，19（8）：521-531．
[3]西妥昔單抗β說明書
[4]AREM PH D H，LANDRY PH D M，BERG PH D C，et al. Quality of life among cancer survivors by model of cancer survivorship care［J］. J Psychosoc Oncol，2021，4（8）：1-13.
[5] ARNOLD D，PRAGER G W，QUINTELA A，et al. Beyond second-line therapy in patients with metastatic colorectal cancer：a systematic review［J］. Annals of Oncology，2018， 29（4）:835-856
[6]Xia F, Wang Y, Wang H, et al. Randomized phase ii trial of immunotherapy-based total neoadjuvant therapy for proficient mismatch repair or microsatellite stable locally advanced rectal cancer (torch)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2024, 42(28): 3308-3318.
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