*僅供醫學專業人士閱讀參考
T2DM起始注射治療，胰島素or GLP-1RA？一起論道！
10月24至26日，“2024華西內分泌代謝論壇”在四川成都隆重舉行。會議期間，“論道丨觀念對決·風雲再起-辯論賽”精彩開啟。本次辯論賽由四川大學華西醫院冉興無教授擔任會議主席，西北大學附屬西安國際醫學中心醫院姬秋和教授、西藏自治區人民醫院楊麗輝教授、貴陽市第二人民醫院向菲教授、昆明醫科大學第一附屬醫院徐玉善教授擔任點評嘉賓。
在本次辯論賽上，圍繞“我國2型糖尿病（T2DM）患者用了三種或三種以上口服藥半年後糖化血紅蛋白（HbA1c）不達標，需要起始注射製劑時，應優先使用胰島素還是胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）”這一辯題，正方：百年傳奇隊（四川大學華西醫院閆哲教授、蘭州大學第一醫院尹鴻濤教授、雅安市人民醫院鄧麗芸教授、新疆醫科大學第一附屬醫院馬海琳教授），反方：控糖先鋒隊（四川大學華西醫院李靜教授、青海省紅十字醫院王海源教授、重慶醫科大學附屬第二醫院袁磊教授、西南醫科大學附屬醫院陳攀教授）展開學術辯論，為與會專家同道帶來了一場精彩紛呈的思想盛宴。
圖 辯論賽現場
正方觀點：胰島素經典永不過時
正方百年傳奇隊認為，胰島素作為經典降糖藥，永不過時。我國T2DM患者≥3種口服藥半年後HbA1c不達標，需要起始注射製劑時，應優先使用胰島素，並從療效、機制和指南推薦三個方面展開陳述。
降低HbA1c療效更優
2020年中華醫學會糖尿病學分會（CDS）聯合中華醫學會內分泌學分會（CSE）在《中華糖尿病雜誌》上聯合釋出《中國成人2型糖尿病患者糖化血紅蛋白控制目標及達標策略專家共識》，共識中對各類降糖藥物糖化血紅蛋白的降幅進行了彙總。其中，胰島素以1.5-3.5%的HbA1c降幅，成為降糖作用最強的藥物，優於GLP-1RA的降糖療效（HbA1c降幅1.0-1.5%）[1]。
作用機制
高糖毒性和血糖波動是胰島素β細胞功能損傷的主要原因[2]，不良的血糖水平反映出患者胰島β細胞功能正在惡化，此時選擇除胰島素以外的其他任何降糖藥物都猶如“鞭打病牛”，對患者脆弱的胰島功能雪上加霜。對於血糖控制不達標患者及時進行胰島素強化治療，不僅可以改善胰島β細胞功能，還可以改善胰島素抵抗[3]。
指南推薦
《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》[4]及《中國成人2型糖尿病患者糖化血紅蛋白控制目標及達標策略專家共識》[5]的降糖路徑與達標策略流程圖均指出：T2DM患者三聯治療不達標時，首選胰島素注射。另外，GLP-1RA和胰島素雖然均是指南中二聯或三聯治療的推薦藥物，但GLP-1RA並非三聯治療後，HbA1c不達標的首選起始注射製劑。
反方觀點：GLP-1RA不止降糖，顧此兼彼，健康至上
反方團隊認為，GLP-1RA不止降糖，還能顧此兼彼，我國T2DM患者經≥3種口服藥半年後，HbA1c不達標需要起始注射製劑時，應優先使用GLP-1RA，並從以下五個方面進行陳述。
各大指南及共識對於GLP-1RA起始的優先性
近年來，GLP-1RA在國內外指南共識中的地位不斷攀升，在美國糖尿病協會（ADA）2020年、2021年《糖尿病診療標準》中，GLP-1RA已位居二線[6-7]。自2022年起，對於合併動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）/高危因素的T2DM患者，GLP-1RA已躍居ADA《糖尿病診療標準》一線地位[7]。在2024ADA《糖尿病診療標準》[8]中，對於超重/肥胖，有降糖、減重雙重需求的T2DM患者，GLP-1RA同樣成為一線推薦。
T2DM管理理念從“單純的血糖達標”轉變為“降低心腎事件風險、控制體重和血糖達標的綜合管理策略”
隨著學界對T2DM認識的深入，T2DM的管理理念不斷更新，新指南對於T2DM的管理路徑已經轉變為個體化管理、心血管結局為導向。2024ADA《糖尿病診療標準》[8]根據T2DM人群的不同，設定了兩種治療目標：1）T2DM不合並心腎高風險人群，以“降低/維持血糖和體重”為目標；2）T2DM合併心腎高風險人群，以“降低心腎不良事件風險”為目標。GLP-1RA在T2DM多種合併症上，相較於胰島素均有獲益，尤其在體重管理上，由於胰島素會導致體重增加，故反方團隊認為優先使用GLP-1RA。
安全性優勢
低血糖是血糖控制的一個重要限制因素，預防低血糖是T2DM管理的重點之一[9]。由於獨特的葡萄糖依賴性降糖機制，GLP-1RA在有效降糖的同時不會增加低血糖風險[9]，相對更加安全。對於需要降低低血糖風險的T2DM患者，推薦優先使用GLP-1RA。
患者對GLP-1RA更加偏好，而對胰島素治療存在較大負擔
有兩項研究評估了利拉魯肽或度拉糖肽與甘精胰島素之間的偏好，兩者都顯示了患者偏好GLP-1RA而非基礎胰島素[10]。第一項研究發現，75%的參與者偏好度拉糖肽而非甘精胰島素，最重要的原因是注射器械（24.5%）和使用頻率（19.2%）[10]。第二項研究發現，在支付意願分析上，相比於甘精胰島素，患者願意每天為利拉魯肽額外支付3.36美元，其中體重變化是患者偏好利拉魯肽的最重要因素[10]。
長期來看GLP-1RA相比於胰島素有更高的成本效益
基於真實世界研究進行成本效益分析，比較GLP-1RA與胰島素在需要強化注射治療的2型糖尿病患者中的成本效益，並對成本效益研究進行系統綜述。使用GLP-1RA代替胰島素，每預防一例全因死亡和住院低血糖的將分別節省19,391美元和10,293美元。系統綜述顯示，使用GLP-1RA相較於胰島素具有良好的成本效益特徵[11]。
總結觀點：魚和熊掌，也可兼得
在點評與總結環節，與會專家們表示本場辯論賽精彩熱烈，意義非凡。會議主席冉興無教授對本場辯論賽參賽辯手們的臨床經驗與學術思想表達了高度讚賞，同時對辯論內容和技巧做出了一定指導，表達了獨到的觀點。點評嘉賓認為正反雙方的觀點都有充分的合理性，圍繞療效、安全性、經濟性、綜合獲益等多個方面進行了邏輯清晰、有理有據的闡述。總體而言，辯論賽的核心觀點是，胰島素在血糖控制和經濟性方面具有優勢，且在我國目前的醫療環境下經濟性良好；而GLP-1RA則在心腎代謝多重獲益以及安全性方面表現出色。可謂各有優勢、侷限性和適用範圍。
點評嘉賓補充認為，胰島素與GLP-1RA這兩種藥物並非“魚和熊掌，不可兼得”。例如，近年來得益於科技創新與發展，基礎胰島素GLP-1RA複方製劑將以上多重獲益變為可能，實現“1+1＞2”“增效減副”的功效，為T2DM的臨床管理帶來了有力的新選擇。
眾所周知，T2DM發病機制複雜，涉及多個組織器官的功能缺陷所導致的血糖穩態失衡[12]。以德谷胰島素利拉魯肽注射液為代表的創新複方製劑，將基礎胰島素與GLP-1RA合二為一，機制互補，增強降糖效果，提高HbA1c達標率，減少胰島素治療帶來的低血糖和體重增加風險，此外，每日一次任意時間皮下注射簡化了治療方案[12]，可謂“取長補短”“一舉多得”。
冉興無教授表示，臨床實踐中沒有絕對的“非黑即白”，大可充分利用不同型別的降糖藥物，為我國T2DM患者帶來健康福祉。臨床應充分評估患者的具體情況，包括體重指數（BMI）、胰島功能、合併症、禁忌症等，綜合考慮，選擇最適合患者的個體化治療方案。針對不同特徵和需求的患者，胰島素、GLP-1RA或胰島素GLP-1RA複方製劑，都是可以選擇的型別。
圖 辯論賽總結環節
結語
辯手們唇槍舌劍，以事實為依據，以資料為支撐，呈現了一場精彩紛呈的思想盛宴。這不僅是一場知識和觀點的較量，更是對未來T2DM治療策略與方向的一次深刻探索與前瞻。期待在廣大專家同道的努力下，我國T2DM診療事業早日開啟新的篇章！
圖 會後合影
參考文獻：
[1].中華醫學會糖尿病學分會, 等. 中國糖尿病雜誌. 2020,Jan;12(1):1-12.
[2].褚琳,紀立農. 中國糖尿病雜誌,2009,17(08):585-589. 2Adapted from Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239.
[3].Kramer CK, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013 Sep;1(1):28-34.
[4].中華醫學會糖尿病學分會, 等. 中華糖尿病雜誌.2020 Apr,13(4):315-409.
[5].中華醫學會糖尿病學分會, 等. 中華糖尿病雜誌. 2020,Jan;12(1):1-12.
[6].ADA. Diabetes Care. 2021 Jan;44(Suppl 1) S1-S232.
[7].Diabetes Care.2022 Jan;45(Suppl 1):S1-S264.
[8].ADA. Diabetes Care. 2024 Jan;47(Suppl 1) S1-S328.
[9].顧天偉,朱大龍. 中華糖尿病雜誌,2022,14(11):1128-1135.
[10].González-González JG, et al. BMJ Open 2021;11:e049130.
[11].Cardiovasc Diabetol. 2021 Jan 19;20(1):21.
[12].《德谷胰島素利拉魯肽注射液臨床應用專家指導建議》編寫組. 中華糖尿病雜誌,2023,15(3):209-215.
“此文僅用於向醫療衛生專業人士提供科學資訊，不代表平臺立場”
