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基於SUSTAIN 8研究頭對頭比較GLP-1RA與SGLT-2i
２型糖尿病（T2DM）作為糖尿病的主要型別，危害在於其併發症[1]。T2DM患者常合併代謝綜合徵的一個或多個組分，使T2DM併發症的發生風險、進展速度及危害顯著增加。所以，科學、合理的T2DM治療策略應該是綜合性的[2]。
Q
那麼，你知道綜合性的治療策略都包含哪些內容嗎？
(點選下列選項答題)
A
血糖管理
B
血脂管理
C
體重控制
D
以上皆是
點選下方空白處
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正確答案：D
解析：2020版《中國2型糖尿病防治指南》明確指出，科學、合理的T2DM治療策略應當包括、血壓、血脂和體重的控制，並在有適應證時給予抗血小板治療。血糖、血壓、血脂和體重的控制應以改善生活方式為基礎，並根據患者的具體情況給予合理的藥物治療。
由於T2DM的漸進性特徵，絕大多數患者需要接受治療[3]。多種傳統的降糖藥在降低血糖的同時會出現體重增加和低血糖風險，這可能會抵消一部分血糖降低帶來的獲益[3]。而一些新型降糖藥，如胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）、鈉-葡萄糖共轉運蛋白-2抑制劑（SGLT-2i）的循證醫學研究除證實其降糖療效外，還積累了大量獨立於降糖效應之外的心、腎等器官保護作用的證據[3]。也正是基於這些證據，GLP-1RA與SGLT-2i開始在國內外各大指南嶄露頭角。
那麼，GLP-1RA在T2DM綜合管理中到底能夠發揮哪些作用，其與SGLT-2i的比較，結果又如何呢？或許，我們可以從GLP-1RA司美格魯肽與SGLT-2i卡格列淨的“頭對頭”試驗中略知一二。
頭對頭研究，司美格魯肽與卡格列淨大比拼
2019年，SUSTAIN 8研究[4]結果在The Lancet Diabetes & Endocrinology雜誌發表，為二甲雙胍基礎上聯用司美格魯肽與卡格列淨治療T2DM患者的療效與安全性提供了資料支撐。
研究方法
SUSTAIN 8研究是一項涉及南北美洲、歐洲、亞洲11個國家，在111個醫學中心開展的隨機、雙盲、雙模擬、3b期臨床試驗。研究納入788名年齡≥18歲，二甲雙胍穩定治療，糖化血紅蛋白（HbA1c）在7.0-10.5%之間，估算（eGFR）≥60mL/min/1.73m2的T2DM患者（圖1）。患者以1:1的比例隨機接受司美格魯肽1.0mg每週一次皮下注射治療或卡格列淨300mg每日一次口服治療（司美格魯肽從0.25mg起始，每4周劑量加倍，直到達到維持劑量；卡格列淨劑量遞增從100mg開始，8周後增加到300mg），總治療時間為52周。
圖1 SUSTAIN 8研究入組患者標準
主要終點
HbA1c較基線的變化。
確認性次要終點
體重較基線的變化。
預先指定的輔助療效終點
HbA1c<7.0%和≤6.5%的患者比例；減重幅度≥3%、≥5%、≥10%的患者比例；
複合終點：HbA1c<7.0%、無體重增加、無嚴重低血糖或確證的症狀性低血糖發作；HbA1c降低≥1%、體重減輕≥5%。
其他預先指定的次要療效終點
從基線到第52周的空腹血糖、7點自測血糖、空腹血脂[總膽固醇、膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和甘油三酯]的變化等。
安全性終點
治療相關不良事件（AE）和嚴重或確證的症狀性低血糖發作。
研究結果
與卡格列淨相比，司美格魯肽治療導致HbA1c顯著降低（圖2），從基線到第52周，司美格魯肽的HbA1c降幅為1.5%，而卡格列淨的HbA1c降幅為1.0%（p<0.0001）；與卡格列淨相比，司美格魯肽達到預定HbA1c目標的患者比例更高（<7.0%：66.1% vs 45.1%，p<0.0001；≤6.5%：52.8% vs 23.6%，p<0.0001）。
圖2 司美格魯肽降低HbA1c優於卡格列淨
從基線到第52周，司美格魯肽組患者的體重也有顯著下降。從90.2 kg的總體平均基線（SD）來看，司美格魯肽和卡格列淨的體重降幅分別為5.3kg和4.2kg（p=0.0029）。與卡格列淨相比，司美格魯肽組體重減輕≥3%、≥5%和≥10%的比例更高，在體重減輕≥10%的患者中，這種差異尤其顯著（22.3% vs 8.9%，p<0.0001）。
在複合達標方面，司美格魯肽的表現同樣優於卡格列淨，HbA1c<7.0%、無體重增加、無嚴重或確證性低血糖的複合終點比例為59.9%，而卡格列淨組這一比例為39.9%（p<0.0001）；司美格魯肽組HbA1c降低≥1.0%、體重減輕≥5%的比例為39.2%，而卡格列淨組這一比例為24.3%（p<0.0001）。
相比於卡格列淨，司美格魯肽顯著降低總膽固醇、LDL-C、甘油三酯。
在安全性方面，司美格魯肽組和卡格列淨組總AE發生率相似，大多數AE為輕度。
Q
那麼，你瞭解SUSTAIN 8中，司美格魯肽相較卡格列淨的優勢了嗎？來看看以下選項中，哪一個是錯誤的：
(點選下列選項答題)
A
B
C
點選下方空白處
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正確答案：B
解析：經司美格魯肽治療後體重減輕≥10%的患者比例高達22.3%，而卡格列淨有8.9%。
全能明星助力T2DM綜合管理簡單高效
SUSTAIN 8的優勢在於其龐大的規模、全球人群、雙盲性質、相對較長的治療期，以及與SGLT-2i的“頭對頭”比較，從而證實了司美格魯肽確實是T2DM患者有效且耐受性良好的降糖治療選擇。在二甲雙胍背景下，每週1次的司美格魯肽1.0mg與每天300mg的卡格列淨相比，在降低T2DM患者的HbA1c和體重方面更具有優勢。
首先，HbA1c<7.0%或≤6.5%對於減少T2DM併發症的發生和進展至關重要。在本研究中，司美格魯肽可使HbA1c平均下降1.5%，服用司美格魯肽的患者，約2/3可達到美國糖尿病協會（ADA）HbA1c<7.0%的目標，超過半數的患者甚至達到了美國臨床內分泌學會（AACE）更為嚴苛的HbA1c≤6.5%的目標，而服用卡格列淨的患者，HbA1c<7.0%比例不足50%，HbA1c≤6.5%的比例不足1/4。
其次，超重和肥胖是T2DM的始動因素，體重達標是T2DM綜合管理中的重要環節[5]。司美格魯肽治療1年後，體重減輕≥10%的數量是卡格列淨組的兩倍，透過預定義的支援性次要終點和事後分析證明，使用司美格魯肽治療的患者中，有6.8%的患者體重減輕15%。
再者，在糖尿病治療領域的研究中，代表臨床淨效益的“複合終點達標”備受矚目。司美格魯肽組HbA1c<7.0%、無體重增加、無嚴重或確證性低血糖的“複合終點”比例接近60%，而卡格列淨這一比例為39.9%。相比卡格列淨，司美格魯肽更可能帶來血糖的高質量達標。
同時，在SUSTAIN 8中，司美格魯肽降低了總膽固醇、LDL-C和甘油三酯的水平，再加之其嚴重不良反應發生率較低，安全性良好，司美格魯肽在發揮降糖、減重、保護心血管作用的同時，可免除T2DM患者治療的“後顧之憂”（圖3）。
圖3 各組其他代謝指標變化
小結
在二甲雙胍背景下，每週1次的司美格魯肽1.0mg治療在降低T2DM患者HbA1c和體重方面優於每天300mg的卡格列淨。司美格魯肽作為一種有效的降糖藥物，兼具減重、降低低血糖風險和保護心血管的作用，將助力T2DM綜合管理目標早日實現。
專家簡介
張海清 教授
山東第一醫科大學附屬省立醫院 內分泌代謝病科主任
主任醫師，醫學博士，山東大學博士生導師
中華醫學會內分泌分會甲狀腺學組副組長
亞洲大洋洲地區甲狀腺協會會員
中國醫師協會科普分會甲狀腺疾病科普委員會委員
山東省醫學會內分泌分會副主任委員
山東省醫師協會糖尿病醫師分會副主任委員
山東省醫師協會骨質疏鬆和骨礦鹽病專業委員會副主任委員
白求恩精神研究會內分泌和糖尿病學分會副主任委員
美國拉霍亞免疫研究所訪問學者
主持國家自然科學基金面3項。發表論文30餘篇，著作2部，獲省部級獎勵5項
參考文獻：
[1]曲伸. 從指南更新看2型糖尿病管理理念的變遷[J]. 中華內分泌代謝雜誌,2020,36(8):723-726.
[2]中華醫學會糖尿病學分會. 中國2型糖尿病防治指南（2020年版）[J]. 中華糖尿病雜誌,2021,13(4):315-409. DOI:10.3760/cma.j.cn115791-20210221-00095.
[3]顧天偉 朱大龍.從2型糖尿病治療理念的更新看胰高糖素樣肽-1受體激動劑在中國指南中的地位變遷[J].中華糖尿病雜誌, 2022, 14(11): 1128-1135
[4]Lingvay I, Catarig A M, Frias J P, et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus daily canagliflozin as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 8): a double-blind, phase 3b, randomised controlled trial[J]. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2019, 7(11): 834-844.
[5]臧麗，母義明. 鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑的臨床應用：始於降糖超越降糖[J]. 中國實用內科雜誌, 2022, 42(11): 889-893.
“此文僅用於向醫療衛生專業人士提供科學資訊，不代表平臺立場”
