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NMPA批准納武利尤單抗聯合順鉑及吉西他濱用於不可切除或轉移性UC成人患者的一線治療，中國晚期UC一線治療迎來新時代。
尿路上皮癌（UC）是泌尿系統常見的惡性之一，其發病率及死亡率均較高，且呈逐年上升趨勢。因此，如何有效地降低UC的疾病負擔是我國亟待解決的重大公共衛生問題。幾十年來，晚期和轉移性UC的治療一直以鉑類化療為主。儘管這些方案提供了一些益處，但對於許多患者，尤其是那些化療耐藥或不適合化療患者，治療效果仍然不理想。過去幾十年來，區域性晚期或轉移性UC的5年生存率僅為5%-7%[1]。如何提高一線治療的療效，延緩疾病進展、延長患者總生存期（OS）是UC臨床治療面臨的迫切需求。
伴隨著以PD-1/PD-L1單抗等免疫檢查點抑制劑（ICI）為代表的免疫治療藥物的出現，區域性晚期或轉移性UC患者終於迎來了久違的曙光。CheckMate-901研究[2]是首個證實在UC患者群體的一線治療中，以免疫藥物為基礎的聯合治療與含順鉑化療相比，生存獲益具有顯著統計學意義且臨床意義深遠的Ⅲ期研究。基於該研究成果，納武利尤單抗聯合順鉑及吉西他濱用於不可切除或轉移性UC成人患者的一線治療的適應症於2024年10月29日在國內獲批上市。值此契機，“醫學界”誠邀復旦大學附屬中山醫院郭劍明教授解讀CheckMate-901研究結果，探討UC的全程管理，展望UC診療的光明未來。
CheckMate-901一舉打破三十餘載僵局，榮登六大權威UC診療指南
長期以來，以吉西他濱聯合鉑類藥物的聯合化療方案是國內外指南推薦的晚期UC標準一線治療方案，但經過標準方案治療的患者長期生存仍然有限。郭劍明教授表示，既往多項研究結果顯示，聯合免疫治療給晚期尿路上皮癌患者帶來的生存獲益有限。例如，KEYNOTE-361[3]、IMvigor-130[4]、DANUBE[5]等多項UC的免疫治療研究結果均為陰性，亟需進一步確定化療和PD-1/PD-L1單抗聯用的臨床價值，開發出更有效的、突破性的聯合方案。
CheckMate-901研究正是基於這樣的背景而開展，2023年《新英格蘭醫學雜誌》公佈的資料[6]顯示在不可切除或轉移性UC一線治療中，與含順鉑標準化療相比，納武利尤單抗聯合含順鉑化療取得了OS和無進展生存期（PFS）雙主要終點雙陽性結果（中位OS：21.7個月vs 18.9個月，HR 0.78，P=0.0171；中位PFS:7.9個月vs 7.6個月，HR 0.72，P=0.0012），標誌著納武利尤單抗成為近三十餘年來首個對比標準順鉑化療方案可帶來顯著生存獲益的免疫治療藥物，其突破性的成功具有里程碑式的重大意義。
郭劍明教授表示該研究還在國際大會進行了資料更新，2024年美國臨床腫瘤學會年會（ASCO）更新的結果顯示[2]，在608名患者中，102名（16.8%）達到完全緩解（CR）。由於僅存在淋巴結轉移的UC患者更多出現在CR組，因此對該亞組進行了額外分析。在所有患者中，聯合治療組和單用組的客觀緩解率（ORR）分別為81.5%和64.3%，CR率為63.0%和33.9%。在僅出現淋巴結轉移的患者中，兩組的中位OS分別為46.3個月和24.9個月的表述，中位PFS分別為30.5個月和8.8個月的表述。總的來說，CheckMate-901研究進一步分析顯示相比於內臟轉移或同時出現淋巴結轉移，僅存在淋巴結轉移的患者療效更好，OS和PFS方面均有臨床意義的改善。提示臨床上可篩選僅有淋巴結轉移患者進行免疫聯合化療的一線治療。
CheckMate-901研究填補了UC一線治療領域中長期以來的臨床空白，如今納武利尤單抗聯合化療用於UC的一線治療更是被納入六大權威指南：2024 CSCO 免疫檢查點抑制劑臨床應用指南[7]、2024 CSCO 尿路上皮癌診療指南[8]、2024 NCCN 膀胱癌臨床實踐指南[9]、2024 EAU 肌層浸潤性和轉移性膀胱癌指南[10]、2024 ESMO 晚期尿路上皮癌一線治療臨床實踐指南[11]、2024中國泌尿外科和男科疾病診斷治療指南。郭劍明教授相信隨著納武利尤單抗一線治療新適應症在國內獲批，免疫治療將引領UC一線治療的變革浪潮，點亮更多UC患者的生命之光。
納武利尤單抗展現“6-6-6”長生存獲益，實現“從圍術期至二線”的UC全程佈局
基於CheckMate-901研究的成功，加上此前的CheckMate-274研究，納武利尤單抗成為Ⅲ期研究成果覆蓋UC輔助治療和晚期一線治療的免疫治療藥物。郭劍明教授指出CheckMate-274研究作為目前UC輔助免疫治療領域具有OS獲益趨勢的III期研究，填補了該領域OS獲益的證據空白，力證納武利尤單抗輔助治療能為UC患者帶來生存獲益。具體來說，在意向性分析（ITT）人群中，納武利尤單抗組和安慰劑組的中位OS分別為69.5個月（近6年）和50.1個月（HR 0.76）；在PD-L1表達≥1%人群中，納武利尤單抗組的OS也顯示出明顯的獲益趨勢（HR 0.56）[12]。在OS結果公佈之前，CheckMate-274研究就取得了令人驚豔的中位無病生存期（DFS）結果。在ITT人群中，納武利尤單抗組的中位DFS是安慰劑組兩倍以上（22.0個月 vs 10.9個月，HR 0.71）；在PD-L1表達≥1%人群中，納武利尤單抗組的中位DFS是安慰劑組的6倍以上（52.6個月 vs 8.4個月，HR 0.52）[13]。加上CheckMate-901研究中納武利尤單抗一線治療的CR為63.0%，納武利尤單抗可以為UC患者帶來“6-6-6”長生存獲益。
從近年UC診療的發展趨勢看，免疫治療無疑扮演著越來越重要的角色。納武利尤單抗一路引領，從晚期後線的CheckMate-275研究，到晚期一線的CheckMate-901研究，到術後輔助治療的CheckMate-274研究，再到納武利尤單抗聯合伊匹木單抗的新輔助治療研究，納武利尤單抗已實現UC的二線治療、一線治療至圍手術期治療的研究/證據覆蓋。郭劍明教授表示，一線治療適應症在國內獲批上市後，相應的贈藥計劃也將啟動，有助於降低患者支付門檻，減輕患者家庭經濟負擔，相信更多中國患者能從中獲益。
尿路上皮癌診療未來可期，精準分層、克服耐藥、排兵佈陣是重要研究方向
UC治療已從單純的化療時代進入免疫治療時代。儘管如此，郭劍明教授強調精準治療在UC中仍佔據主導地位，如何對患者分層進而篩選出最佳獲益人群是下一步探索的重點，包括免疫微環境、相關靶點表達（如FGFR、VEGF、腫瘤壞死因子TNF等）。PD-L1表達是研究最多的免疫相關生物標誌物，但新興的生物標誌物（如腫瘤突變負荷、DNA損傷修復改變、ctDNA、CD8 T細胞的腫瘤浸潤、高度微衛星不穩定、消化道內的微生物組、區域性腫瘤組織和血液）也正在引起人們的關注。
此外，如何能夠克服耐藥，為耐藥之後尋找新的治療方案以及耐藥的機制，也是目前所面臨的重要問題。目前，晚期UC的治療方案有免疫單藥治療、免疫聯合化療、雙免疫聯合治療、免疫聯合靶向治療、免疫聯合ADC類藥物等各種組合，如何“排兵佈陣”同樣也值得關注。隨著相關治療藥物適應症的不斷擴充套件，如何在圍術期、一線、二線、三線治療中合理使用這些藥物將成為未來面臨的挑戰。
CheckMate-901研究調研問題
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參考文獻：
[1] Ripoll J, Ramos M, Montaño J, Pons J, Ameijide A, Franch P. Cancer-specific survival by stage of bladder cancer and factors collected by Mallorca Cancer Registry associated to survival [published correction appears in BMC Cancer. 2021 Aug 26;21(1):956.
[2] Characterization of complete responders to nivolumab + gemcitabine-cisplatin vs gemcitabine-cisplatin alone and patients with lymph node–only metastatic urothelial carcinoma from the CheckMate 901 trial. 2024ASCO. abstract4509.
[3] Powles, T. et al. Pembrolizumab alone or combined with chemotherapy versus chemotherapy as first-line therapy for advanced urothelial carcinoma (KEYNOTE-361): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 22, 931–945 (2021)
[4] Galsky MD, Arija JÁA, Bamias A, et al. Atezolizumab with or without chemotherapy in metastatic urothelial cancer (IMvigor130): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2020;395(10236):1547-1557.
[5] Powles T, van der Heijden MS, Castellano D, et al. Durvalumab alone and durvalumab plus tremelimumab versus chemotherapy in previously untreated patients with unresectable, locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (DANUBE): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial [published correction appears in Lancet Oncol. 2021 Jan;22(1):e5.
[6] van der Heijden MS, Sonpavde G, Powles T, et al. Nivolumab plus Gemcitabine-Cisplatin in Advanced Urothelial Carcinoma. N Engl J Med. 2023
[7] 2024 CSCO 免疫檢查點抑制劑臨床應用指南
[8] 2024 CSCO 尿路上皮癌診療指南
[9] NCCN臨床實踐指南：膀胱癌（2024.V4）
[10] EAU Guidelines on Muscle-invasive and Metastatic Bladder Cancer
[11] Powles T, Bellmunt J, Comperat E, et al. ESMO Clinical Practice Guideline interim update on first-line therapy in advanced urothelial carcinoma. Ann Oncol. 2024;35(6):485-490.
[12] Galsky M, Witjes J, Gschwend J, et al. Extended follow-up from CheckMate 274 including the first report of overall survival outcomes. 2024 EAU.
[13] Galsky M, Witjes J, Gschwend J, et al. Extended follow-up results from the CheckMate 274 trial. 2023 ASCO GU. LBA443.
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