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達爾西利為中國HR+/HER2- mBC患者帶來多維度治療獲益。
CDK4/6抑制劑的出現，為HR+/HER2-晚期的治療策略帶來了重大變革，現如今已有4款CDK4/6抑制劑獲批用於中國臨床，其聯合內分泌治療已成為HR+/HER2-標準治療方案。儘管當前CSCO指南[1]基於多項III期研究結果，建議HR+/HER2-晚期乳腺癌晚期解救治療不再區分不同CDK4/6抑制劑，但在臨床具體藥物選擇上，仍需綜合考慮獲益優勢人群、安全性、生活質量等因素，以期更大程度上提高患者生存獲益。
正值“世界乳腺癌防治月”，本文聚焦中國原研CDK4/6抑制劑達爾西利的III期DAWNA-2研究[2]解析，並結合CDK4/6抑制劑相關最新研究進展，從中國患者多維獲益的角度探討CDK4/6抑制劑的選擇考量，以期為患者個體化方案制定提供更適合的治療選擇，從而提高其治療體驗與生活質量。
中國不同人群均能從達爾西利聯合內分泌一線治療中獲益，滿足中國臨床未盡之需
CDK4/6抑制劑在HR+/HER2-晚期乳腺癌中佔據著重要治療地位，達爾西利是國內首個自主研發上市的CDK4/6抑制劑，其關鍵III期DAWNA-2研究廣泛覆蓋中國人群特徵，納入100%的中國患者，其中達爾西利組40%的患者為絕經前/圍絕經期，61%的患者合併內臟轉移。結果表明，達爾西利聯合芳香化酶抑制劑（AI）一線治療的中位無進展生存期（mPFS）達到30.6個月，相較對照組提高12.4個月，顯著降低疾病進展或死亡風險49%（HR=0.51；P＜0.0001）。
並且在絕大多數亞組（除無病間期≤24個月）中，達爾西利均呈現出與總人群一致的PFS獲益趨勢，能顯著降低內臟轉移患者的疾病進展或死亡風險37%（HR=0.63）。值得一提的，更多不同轉移部位的亞組資料即將於2024年SABCS大會公佈。在絕經前/圍絕經期患者中，達爾西利能顯著降低疾病進展或死亡風險47%（HR=0.53；P=0.0039）。在絕經後患者中，達爾西利組的mPFS達30.6個月，疾病進展或死亡風險顯著降低48%。
據瞭解，由於生活方式或環境等因素的影響，中國乳腺癌的發病年齡越來越低齡化，中位診斷年齡為48-50歲，相較歐美患者更加年輕，並且約有60%的患者在診斷時為絕經前狀態[3]。不僅如此，年輕乳腺癌患者更容易發生內臟轉移，資料表明，＜40歲患者內臟轉移發生率為54%，≥40歲患者內臟轉移發生率為43%[4]。而DAWNA-2研究立足於中國國情，從患者實際需求出發，廣泛納入中國臨床患者，充分驗證了達爾西利聯合AI在不同群體中的一線治療獲益，不僅為臨床醫生提供了更為精準的治療選擇，也為患者帶來了更多長生存希望。
圖1. DAWNA-2研究設計和PFS資料
達爾西利常見AE易管理，且最佳化結構有利於提高肝臟安全性
隨著CDK4/6抑制劑的廣泛應用，藥物的不良反應也越來越受到關注，其中常見不良反應主要包括骨髓抑制、腹瀉、肝功能損傷等。回顧CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療的相關研究發現，中性粒細胞減少是CDK4/6抑制劑共有的血液學不良反應，在亞裔人群中中性粒細胞減少的發生率可能更高[5,6]。儘管DAWNA-2研究常見不良反應也包括中性粒細胞減少，但未觀察到粒缺性發熱，3、4級中性粒細胞減少的中位持續時間僅3天。並且，至首次出現中性粒細胞減少的中位時間長達28天[2]。透過適當的對症治療或調整藥物劑量，可以迅速緩解這些不良反應，目前的處理方法已經相當成熟，易於控制和管理。
在非血液學毒性方面，DAWNA-2研究中達爾西利組3級AST和ALT升高發生率分別為2%和＜1%，且未觀察到4、5級天冬氨酸轉氨酶（AST）和丙氨酸轉氨酶（ALT）升高[2]。達爾西利的肝臟安全性優勢可能與其獨特的結構最佳化有關，達爾西利透過經典電子等排體替換，引入哌啶結構，消除了谷胱甘肽捕獲風險，從而避免潛在的肝臟毒性。
圖2. 達爾西利最佳化結構設計，提高肝臟安全性
2024年ESMO大會公佈的一項瑞波西利真實世界多中心研究表明[7]，CDK4/6抑制劑相關肝毒性顯著影響患者的OS獲益，3-4級肝毒性乳腺癌患者相較於1-2級肝毒性患者的OS更短。不僅如此，考慮到中國乳腺癌患者合併一定比例的乙肝病毒（HBV）感染[8]。因此，存在基礎肝功能損傷患者如何選擇CDK4/6抑制劑就值得進一步關注。
圖3. 瑞波西利RWS表明，CDK4/6抑制劑相關肝毒性顯著影響患者的OS獲益
達爾西利可感知AE發生率低，有效保障患者生活質量
此外，DAWNA-2研究表明達爾西利組可感知不良反應小，如腹瀉發生率較低，且未觀察到≥3級腹瀉[2]。這一點在2024年ASCO大會公佈的一項由復旦大學附屬腫瘤醫院吳炅教授作為Leading PI開展的橫斷面研究[9]中得到了證實，該研究旨在評估CDK4/6抑制劑治療HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的安全性和患者報告結局（PRO），結果表明，CDK4/6抑制劑在血液學事件上沒有觀察到新的安全性訊號；不同CDK4/6抑制劑的非血液學不良事件存在差異。醫生問卷結果顯示，達爾西利組的腹瀉、肝臟毒性發生率最低；患者問卷結果顯示，達爾西利組的疲勞、脫髮、失眠、關節痛、潮熱、腹瀉、厭食發生率同樣最低。此外，根據QLQ-BR23量表收集的資料，患者生活質量的影響在 “脫髮導致的焦慮”在達爾西利組中評分最低（評分越低，代表生活質量越高）。在功能領域評分中，阿貝西利、哌柏西利和達爾西利組間未見顯著性差異。該研究充分證明，在不同CDK4/6抑制劑中，達爾西利在患者可感知的不良反應方面表現最佳，能為其帶來良好的生活質量。
圖4. CDK4/6抑制劑橫斷面研究表明，達爾西利在患者可感知的不良反應方面表現最佳
總 結
自細胞週期發現以來，直至CDK4/6抑制劑問世，為HR+/HER2-乳腺癌的治療開闢了新途徑。隨著多個CDK4/6抑制劑陸續獲批適應症並進入中國臨床實踐，如今患者擁有更多的治療選擇，並在保證長期生存獲益的前提下，也能擁有更好的治療體驗。達爾西利作為首箇中國原研CDK4/6抑制劑，為HR+/HER2-晚期乳腺癌帶來突破30個月的mPFS，重新整理晚期一線PFS記錄。並且廣泛覆蓋中國臨床不同患者群體，攻堅內臟轉移，使得絕經前/後亞組全面獲益。還憑藉更加最佳化的結構設計，提高肝臟安全性。不僅如此，達爾西利治療相關可感知不良反應少，有效提高患者的用藥依從性和生活質量。此外，隨著更多不同轉移部位亞組資料公佈，達爾西利聯合內分泌治療的獲益優勢人群範圍將進一步擴大，為更多乳腺癌患者帶來福音。總之，達爾西利充分滿足臨床未盡之需，不亞於進口CDK4/6抑制劑，或成為醫生和患者的放心之選。這一研發成果不僅豐富了中國循證醫學證據，也為全球乳腺癌治療領域貢獻了中國智慧和中國“達”案。
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參考文獻：
[1] 《中國臨床腫瘤協會（CSCO）乳腺癌診療指南2024》
[2] Zhang P, Zhang Q, Tong Z, et al. Dalpiciclib plus letrozole or anastrozole versus placebo plus letrozole or anastrozole as first-line treatment in patients with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer (DAWNA-2): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023 Jun;24(6):646-657.
[3] 《中國早期乳腺癌卵巢功能抑制臨床應用專家共識（2024年版）》
[4] Tjokrowidjaja A, Lee CK, Houssami N, et al. Metastatic breast cancer in young women: a population-based cohort study to describe risk and prognosis. Intern Med J. 2014 Aug;44(8):764-70.
[5] Tripathy D, Im SA, Colleoni M, et al. Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018 Jul;19(7):904-915.
[6] Binghe Xu, Xichun Hu, Wei Li, et al. PALOMA-4: Primary results from a phase III trial of palbociclib (PAL) + letrozole (LET) vs placebo (PBO) + LET in Asian postmenopausal women with estrogen receptor–positive/human epidermal growth factor receptor 2–negative (ER+/HER2–) advanced breast cancer (ABC). 2021 ESMO. 228MO.
[7] Baş O, Inci BK, Eroğlu I, et al. Real-world evidence of ribociclib-induced hepatotoxicity in patients with breast cancer: A multi-center experience. 2024 ESMO. 1875P.
[8] Li N, Zhong QQ, Yang XR, et al. Prognostic Value of Hepatitis B Virus Infection in Very Young Patients With Curatively Resected Breast Cancer: Analyses From an Endemic Area in China. Front Oncol. 2020 Aug 7;10:1403.
[9] Yang B, Geng C, Sun ZK, et al. Safety and patient-reported outcomes in patients with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer treated with CDK4/6 inhibitors in China: A cross-sectional study. 2024 ASCO. 1054.
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