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“魔法子彈”的黃金時代
整理 | 羊羊
近年來，抗體偶聯藥物（ADC）作為一種新型的抗癌藥物，其研發取得了突破性進展，逐漸應用於肺癌、、消化道腫瘤等多癌種領域。ADC透過高親和力抗體結合腫瘤細胞表面抗原釋放發揮細胞毒作用的有效載荷，因此可以精準高效地實現對腫瘤細胞的殺傷，發揮“魔法子彈”的作用，有望改變當前惡性腫瘤的治療格局，是目前領域內最前沿的研究熱點之一。
2024年11月14日至17日，2024中國整合學大會（CCHIO）在西安隆重舉行。11月16日舉行的“學科前沿專場”中，中國醫學科學院腫瘤醫院樊英教授分享了《“魔法子彈”三重增效抗腫瘤》專題彙報。聚焦ADC藥物發展歷程，並解讀相關領域的經典藥物與研究，探討未來發展機遇與挑戰。醫學界特此整理，以饗讀者。
“魔法子彈”——ADC藥物從理想照進現實
自1913年德國免疫學家Paul Ehrlich首次提出Magic Bullet（即選擇性地向目標細胞輸送毒性藥物）的概念以來，相關探索已歷經了百年曆程。這一理念直接影響並推動了ADC的誕生。ADC藥物透過單克隆抗體靶向特定的腫瘤抗原，將細胞毒性藥物精準送達腫瘤細胞內部，從而殺死癌細胞。這種靶向機制不僅提高了藥物的療效，還減少了正常細胞損傷。回顧ADC藥物的發展歷程，樊英教授認為可以劃分為三個主要階段：探索期、積累期和爆發期。
■探索期（1900年-1999年）：
1913年，首次提出了ADC的概念，即透過靶向藥物選擇性地將細胞毒藥物作用於腫瘤細胞，實現靶向殺傷。
1958年，Paul Ehrlich博士首次提出“Magic Bullet”（魔法子彈）的概念，這是ADC藥物的早期理論基礎。
1983年，首個ADC藥物進入人體臨床試驗。
1990年代，人源化單克隆抗體問世，1997年美國食品藥品監督管理（FDA）批准了首個嵌合抗體利妥昔單抗，1998年FDA批准了人源化抗體曲妥珠單抗。
■積累期（2000年-2018年）：
在這一時期，ADC藥物在失敗與成功中不斷積累經驗。
2000年，FDA加速批准了首個ADC藥物MYLOTARG上市，但2010年因安全性問題被勒令退市。
2011年，ADCETRIS獲得FDA批准。
2013年，恩美曲妥珠單抗獲得FDA批准，用於治療轉移性HER2陽性乳腺癌。
■爆發期（2019年至今）：
2019年，戈沙妥珠單抗（Sacituzumab govitecan）獲得FDA批准，用於治療三陰性乳腺癌（TNBC）。
2020年，Belantamab mafodotin-blmf獲得FDA批准，用於治療複發性或難治性多發性骨髓瘤成人患者。
2021年，Loncastuximab-lpyl獲得FDA批准，用於治療複發性或難治性B細胞淋巴瘤。
2022年，Mirvetuximab soravtansine獲得FDA批准，用於治療鉑類藥物耐藥卵巢癌；德曲妥珠單抗（T-DXd）獲得FDA批准，用於治療HER2低表達乳腺癌。
2023年，SKB 264獲得TNBC、HR+/HER2-（NSCLC）的突破性療法認定。
隨著ADC藥物多次更新迭代，研究者們對ADC的結構與作用機制也進行了深入瞭解與探索開發。樊英教授分享道：“ADC由抗體（Antibody）、連線子（linker）和有效載荷（Payload）三個部分組成。其中，抗體通常是一種特異性的單克隆抗體，能夠識別並結合到癌細胞表面的特定抗原。有效載荷一種具有細胞毒性的小分子藥物，能夠殺死癌細胞或阻止其增殖。連線子是一種化學連結，將抗體和有效載荷連線起來，它可以是可切割的或不可切割的，決定了有效載荷在到達癌細胞後的釋放方式。ADC具有較好的靶向性和選擇性，能夠減少對健康組織的損傷，降低藥物的副作用，並提高療效。它們在癌症治療中顯示出了很大的潛力，並已經被廣泛研究和應用於臨床治療中。”
TROP2：ADC藥物的理想靶點之一
近年來，ADC實現了小分子化療和單抗藥物靶向治療以減毒增效為目的的強強聯合，為實現腫瘤的“精準治療”提供了一種嶄新的途徑。目前，針對HER2、TROP2、HER3、MET等靶點的ADC已取得了突破性的進展，為癌症患者開啟了新的臨床治療策略。
在眾多相關靶點中，樊英教授表示：“TROP2即人滋養層細胞表面抗原2，是一種細胞表面糖蛋白，主要在上皮細胞中表達並調節細胞內鈣水平。TROP2可影響細胞內訊號通路，其上調可促進腫瘤生長、增殖與侵襲，在乳腺癌、肺癌、胃癌等眾多實體瘤中呈高表達，而在正常組織中表達很低或幾乎不表達。由於TROP2 的表達和機制特徵，針對該靶點的藥物研發在不斷進行，並在多種腫瘤治療中獲得成功。”
01
乳腺癌：OptiTROP-Breast01研究
OptiTROP-Breast01研究是一項多中心、隨機對照、開放標籤、III期臨床試驗，由中國醫學科學院腫瘤醫院徐兵河院士和江蘇省人民醫院殷詠梅教授共同牽頭，旨在探索SKB264對比化療二線/後線治療不可切除mTNBC的療效和安全性。研究共納入了263例區域性復發或轉移性TNBC患者，隨機分配至SKB264組（130例患者）和醫生選擇的化療方案組（艾立布林/長春瑞濱/卡培他濱/吉西他濱，133例患者）。
截至2023年11月30日（中位隨訪時間10.4個月），該研究已達到無進展生存期（PFS）主要終點。根據BICR評估的結果，SKB264組和化療組患者的mPFS分別為6.7個月（95% CI：5.5-8.0個月）和2.5個月（95%CI：1.7-2.7個月）。相比化療，SKB264顯著降低疾病進展或死亡的風險68%（HR=0.32，95% CI：0.22-0.44，P<0.00001）。客觀緩解率（ORR）SKB264組為45.4%，化療組為12.0%。安全性分析結果顯示SKB264整體安全性良好，與化療相似。
OptiTROP-Breast01研究資料表明，與化療相比，SKB264在PFS和OS上均顯示出具有顯著統計學意義和臨床意義的改善；無論TROP2表達水平，SKB264表現出一致的臨床獲益，TROP2高表達患者有更好的PFS獲益的趨勢。OptiTROP-Breast01證實SKB264是經治TNBC患者有效的治療選擇，將為患者帶來更多生存獲益。
02
肺癌：KL264-01研究
KL264-01研究是一項針對NSCLC等經治晚期實體瘤患者開展的多中心、劑量遞增/擴充套件、I/II期臨床試驗。其中，II期劑量擴充套件NSCLC佇列共納入43例患者，EGFR野生型和EGFR突變型分別為21例及22例。研究結果顯示，中位隨訪時間17.2個月，SKB264單藥治療經治晚期NSCLC患者ORR達43.6%，中位緩解持續時間（DoR）為9.3個月，mPFS為7.2個月，mOS達22.6個月。對於EGFR突變耐藥患者（63.7%患者至少接受過一次化療），ORR改善更為顯著，高達60.0%，mDoR為8.7個月，mPFS長達11.5個月，mOS為22.7個月。
此外，SKB264的安全性可控。治療相關不良事件（TRAE）主要為血液學不良事件，最常見的≥3級TRAE為中性粒細胞計數降低、貧血和白細胞計數降低。但大多數血液學毒性發生在治療的前2個月內，且經或促紅細胞生成素治療後可恢復。無TRAE導致的停藥或死亡。此外，SKB264未觀察到與藥物相關的神經病變、眼部毒性或治療相關間質性肺病/肺炎的發生。
該研究經過長時間的隨訪證實，SKB264在既往經過多線治療的晚期NSCLC患者中，尤其是在EGFR突變型NSCLC患者中，顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性，緩解率高且持久緩解。
ADC的未來：機遇與挑戰
儘管ADC在臨床應用中取得了顯著成效，但這一領域仍面臨諸多挑戰，從超過150項ADC臨床研究終止中且可見一斑。樊英教授在講題中主要針對ADC藥物安全性最佳化策略、耐藥機制的探索，兩個方面進行了深入的解讀，並表示：“為了提高ADC藥物的安全性和有效性，研究人員採取了多種策略。這些策略和探索有助於我們更好地理解ADC藥物的作用機制，最佳化其在臨床應用中的安全性和有效性，同時克服耐藥性問題。”
挑戰一
ADC藥物安全性最佳化策略
臨床劑量最佳化策略：透過最佳化治療持續時間、給藥頻率和基於治療緩解情況的劑量調整，以及設定劑量上限，來探索最優劑量。這包括治療持續時間限制、基於治療反應的劑量調整、劑量上限和隨機劑量尋找研究。
藥物基因組學分析：透過早期分析藥物基因組學，識別出ADC治療後易發生不良事件的患者人群，從而個性化調整ADC的給藥。
ADC藥物結構最佳化：包括但不限於PDC（前體藥物偶聯物）、ADC Fc功能沉默以避免Fc端受體介導的毒性，以及新型定點偶聯技術。這些創新在抗體結構（如亞硫酸鹽橋、蛋白酶、二硫鍵、糖基化位點、重鏈和輕鏈的二硫鍵）、連線子（如可切割和不可切割的連線子）以及藥物載荷（如小分子藥物、肽、寡核苷酸、蛋白質、奈米粒子）等方面進行。
毒副作用監測：使用可穿戴生物感測器，以監測ADC相關的特定毒性。
挑戰二
ADC耐藥機制的探索
與抗體相關的耐藥：包括抗原表達下調和結合位點的改變或掩蔽。
藥物運輸功能受損：內吞途徑的改變，導致ADC藥物難以進入細胞內部。
溶酶體功能受損：溶酶體pH值升高導致水解功能受損，以及溶酶體轉運蛋白受損，影響藥物的有效釋放。
與載荷相關的耐藥：藥物外排泵活性增加，以及細胞毒性藥物造成基因組不穩定，使細胞再次惡變。
小 結
站在新的歷史節點上，ADC的發展正迎來前所未有的機遇。ADC未來的發展將圍繞多個創新方向展開，研究者們正在開發雙靶點或雙特異性ADC，同時還在探索pH依賴性結合技術和Fcγ受體調節策略，以提高選擇性和耐受性。在過去的40年裡，ADC藥物逐步發展為改變腫瘤治療結局的重要力量。未來的發展道路仍充滿挑戰，只有透過持續的技術創新和臨床實踐積累，才能最終實現開發出真正能夠選擇性殺傷腫瘤細胞，同時避免損傷正常細胞的理想ADC藥物。
專家簡介
樊英 教授
中國醫學科學院腫瘤醫院內科乳腺病區主任
主任醫師 碩導 協和醫科大學八年制 博士
2008-2009年英國Royal Marsden醫院/ICR訪問學者
中國醫藥教育協會臨床科研創新發展專業委員會副主任委員 秘書長
北京乳腺病防治學會青年專委會副主任委員
北京腫瘤防治研究會青委會副主任委員
北京慢性病防治與健康教育研究會乳腺腫瘤專業委員會副主任委員
北京整合醫學會中樞神經系統轉移瘤多學科整合專委會副主任委員
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責任編輯：Sheep
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