前言：自2019年底暴發以來，新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）以其高傳染性和多變性，迅速成為全球關注的焦點。2023年1月28日，經國家藥品監督管理局（NMPA）藥品特別審批程式，先諾特韋片/利托那韋片組合包裝（先諾欣®）附條件批准上市，獲批適應症為“輕中度新型冠狀病毒感染（COVID-19）的成年患者”。作為針對高度保守的新冠靶點——3CL蛋白酶的口服小分子新冠病毒感染治療藥物，先諾特韋/利托那韋為我國新冠防控帶來了本土化的有力武器。2024年7月8日，先諾特韋片/利托那韋片組合包裝透過NMPA審評審批，從附條件批准轉為常規批准，用於治療輕中度新型冠狀病毒感染的成年患者。此次常規批准是基於一系列臨床研究結果，這些研究顯示，該藥物組合能夠有效降低住院風險、減少對其他緩解症狀藥物的需求、縮短症狀恢復時間，並且加速病毒的轉陰過程。這一系列積極的資料為該藥物的安全性和有效性提供了堅實的科學依據。本文特邀大連醫科大學附屬第二醫院羅楠主治醫師分享新冠病毒感染臨床案例，並特邀山東省立醫院呼吸與危重症醫學科萬雲炎副主任醫師進行專家點評，探討哮喘合併新冠感染綜合治療策略。
病例簡介
【講者介紹】
羅楠 主治醫師
大連醫科大學附屬第二醫院
中共黨員，醫學博士（在讀）
2015年碩士畢業於大連醫科大學內科學專業
中華志願者協會中西醫結合專家志願者委員會肝病學組青年委員
遼寧省免疫學肝臟與免疫分會委員
發表SCI、核心及中文文章近10篇，參與省課題多項
擅長各種疑難肝病診療、肝硬化及併發症規範化治療管理、發熱待查等感染相關疾病
PART.01
基本情況
一般情況：女性，57歲
主訴：發熱9天，加重伴呼吸困難7天
現病史：9天前“著涼”後發熱，病初為晨起和傍晚低熱，體溫波動於37.3℃-37.5°C，伴乏力、周身肌肉痠痛，輕微咽痛，偶有乾咳，上述症狀程度較輕，無其他不適，未予重視及藥物干預。7天前發熱加重，體溫升至38.5℃-39°C，伴明顯畏寒、寒戰，自行服用“布洛芬”、“撲熱息痛”後體溫可降至正常，但仍有反覆發熱。隨後出現胸悶、呼吸困難，伴咳嗽加重，夜間為著，咳痰困難不易咳出，遂就診於大連市某醫院，肺部CT提示，雙肺炎症（具體不詳，未見報告），同時，新型冠狀病毒核酸檢測陽性。予抗感染、激素抗炎及霧化等治療後（具體用藥及診療經過不詳），患者自覺呼吸困難較前明顯加重，活動後指脈氧最低降至60%，複查新型冠狀病毒核酸檢測仍呈陽性，複查胸部CT提示，雙肺內感染，考慮病毒感染，較前明顯進展；左上肺小結節；雙側微量胸腔積液。患者自動離院，自行就診於我科發熱門診，門診以“重症肺炎”收入我科。病來患者有夜間憋醒，有頭暈、頭痛，無腹痛、腹瀉等其他不適，二便正常，近期體重未見明顯變化。
既往史：支氣管哮喘病史30餘年，自行服用中藥後（具體不詳）自覺好轉停藥，未規律、規範用藥，近3年無急性發作。無其他過敏史、手術史、輸血史及血製品接觸史。
個人史、婚育史、家族史：無特殊
月經史：已絕經，絕經期後無不規則出血
新冠疫苗接種情況：新冠疫苗注射2針
生命體徵：T 36.1℃，P 80 次/分，R 27次/分，BP 116/80mmHg，SaO2 73%
陽性查體：平車推入病房，神志淡漠，聽診雙肺呼吸音粗，雙肺可聞及散在溼囉音，雙下肺呼氣末期哮鳴音。全身或區域性淋巴結無腫大，心率80次/分，心律齊，各瓣膜聽診區未聞及明顯雜音。腹軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，雙下肢無水腫，病理徵陰性。
血常規：WBC 2.87*109/L，N% 76.1%，NEUT 2.19*109/L，L 0.51*109/L，L% 17.90%，Hb 119.00 g/L，PLT 190.00*109/L
炎性指標：CRP 171.66 mg/L，PCT 0.13 ng/mL，ESR 72mm/h
中性粒鹼性磷酸酶：NAP陽性率80%、積分值220分，CD64指數2.47，陽性細胞百分比74.32%，鐵蛋白 321.2 ng/mL
炎症因子：IL-2R 1510 U/mL，IL-6 3.96 pg/mL，IL-8 38.6 pg/mL，IL-10 22.5 pg/mL，TNF-α 20.500pg/ml
淋巴細胞亞群：淋巴細胞計數527個/ul，總T淋巴細胞計數323個/ul，CD4/CD8 0.65
血氣分析：pH 7.45，PO2 57.40 mmHg，PCO2 39.00 mmHg，BE 3.1mmol/L，cLac 1.0 mmol/l，氧合指數 273.00mmHg
新型冠狀病毒檢測（CT值）：N基因 29.07，ORF基因 30.33 陽性
肝生化：ALT 13.5U/L，AST 26.3U/L，Alb 30.2g/L , TBil 5.8 μmol/L，LDH 415.7U/L
D-二聚體 1.29ug/mL，BNP <10 pg/mL，血糖 5.49mmol/L，HbA1c 4.3%
尿常規：尿糖2+，尿潛血-，尿蛋白1+，尿紅細胞計數1.20/HP，尿白細胞計數1.12/HP，
腎功、心肌酶、BNP、電解質、血脂、血凝常規、便常規+隱血均未見異常
病原體相關檢查：鉅細胞病毒抗體、EB病毒抗體、柯薩奇病毒抗體均為IgG 陽性，進一步EB、鉅細胞病毒定量陰性
結核感染T細胞檢測、甲型、乙型流感病毒核酸檢測、副流感病毒核酸檢測、肺炎支原體核酸檢測、G實驗、GM實驗均未見異常
兩次痰培養均為正常喉菌
圖1 胸部CT結果（入院前外院CT丟失，本圖為治療3日後複查結果）
圖2 心電圖結果提示，竇性心律，大致正常心電圖，心率89次/分
PART.02
入院診斷
1、重症肺炎
2、I型呼吸衰竭
3、新型冠狀病毒感染 重型
4、支氣管哮喘 急性發作期
5、低蛋白血癥
PART.03
診療方案及診療經過
監測病情：症狀、體徵、內環境、各項指標及影像學變化
一般治療：心電監測、指脈氧監測、俯臥通氣（>12h/d），減少體力消耗，加強營養支援
藥物治療：針對重症肺炎、I型呼吸衰竭，予面罩吸氧（5-10L/min）、莫西沙星抗感染
新型冠狀病毒感染 重型：氧療（同上），先諾特韋/利托那韋抗病毒；地塞米松5mg/d減輕炎症反應，胸腺法新聯合靜脈提高免疫
支氣管哮喘 急性發作期：布地奈德福莫特羅粉吸入劑160ug bid，吸入控制哮喘發作、平喘；氨溴索化痰，異丙託溴銨、布地奈德霧化吸入舒張氣道、平喘，多索茶鹼解痙、抗炎
抗凝治療：那屈肝素抗凝治療
糾正低白蛋白血癥：靜脈人血白蛋白
PART.04
療效評價
上述治療6h後複查血氣，提示pH 7.49，PaO2 61.90 mmHg，PCO2 37.80 mmHg，BE 3.8mmol/L，cLac 1.5 mmol/L，氧合指數151.00mmHg，氧合指數進一步下降，提示病情危重。調整氧療/呼吸支援方案，改為無創通氣（NIV），依照症狀、指脈氧調節引數，加強氣道管理、繼續俯臥通氣，經上述治療後，進行評估：
1）一般狀態、生命體徵：患者低氧狀態逐漸改善、體溫控制正常，一般狀態明顯好轉。
圖3 體溫單
2）呼吸功能：
表1 呼吸功能變化情況
圖4 氧合指數變化情況
3）炎症指標：
表2 CRP和PCT變化情況
圖5 炎症指標變化情況
4）新型冠狀病毒核酸（CT值 ）：
表3 新型冠狀病毒核酸CT值變化情況
5）影像學：
圖6 影像學變化情況
6）耐受情況評估：
臨床觀察：經治療，患者自覺呼吸困難、胸悶等症狀明顯好轉，肺部聽診哮鳴音迅速消失，溼囉音明顯減少，與此同時，患者精神狀態、飲食較前改善，總體而言，患者耐受程度良好，有較高的配合度
實驗室檢查：生命體徵、氧合指數、炎症指標、免疫狀態及影像學等，均提示炎症控制有效、呼吸功能改善
藥物及呼吸機耐受：透過對患者全方面護理，如俯臥通氣姿勢指導、加強呼吸機通氣面罩周邊軟防護等措施，降低患者較長時間俯臥通氣和呼吸機面罩帶來的不適感；此外，指導患者配合無創呼吸機呼吸，緩解人-機不協調帶來的緊張情緒，患者很快適應，提高了氧療效率，儘快改善症狀、儘早下機，全過程未發生嚴重藥物副作用。
PART.05
病例小結與診療體會
本病例有哮喘基礎疾病，是一類特殊患者群體。一般認為，合併呼吸道基礎疾病的新冠病毒感染，更容易發展為重症肺炎，反過來，過敏原、劇烈運動或上呼吸道感染是常見引起哮喘急性加重的誘因。新冠病毒與流感病毒相似，除了引起上呼吸道卡他症狀外，也能直接攻擊肺部，因此，理論上推測感染新冠病毒也可能引起哮喘急性加重。針對這一問題，國內外的科學家們開展了相關研究，發現哮喘並不是新冠肺炎的常見合併症或危險因素。2021年，美國研究人員發表的一項包含21309例新冠患者的Meta分析[1]表明，是新冠肺炎病死的危險因素，但哮喘並不是，且其比值比（OR）傾向於“保護性”，相關研究結果如下圖所示。
圖7 包含21309例新冠患者的Meta分析結果
在基礎研究層面，相關研究發現[2]，SARS-CoV-2透過結合氣道上皮細胞的ACE2（血管緊張素轉化酶）受體進入人體細胞，引發一系列症狀，而哮喘則以Th2為主要的免疫炎症反應，伴有IL-4、IL-5、IL-13等2型細胞因子水平升高。這些細胞因子能夠下調呼吸道上皮細胞ACE2的表達，從而降低哮喘患者感染新冠病毒後發展成重症肺炎的風險。其次，嗜酸性粒細胞是哮喘氣道浸潤的一種主要炎症細胞，這種細胞可以減少感染後新冠病毒的負荷。哮喘的標準治療包括吸入型糖皮質激素、過敏原免疫療法（AIT）和抗IgE單克隆抗體，這些治療也可能透過減輕炎症或增強抗病毒防禦能力來降低哮喘患者感染病毒的風險。因此，哮喘“不易”感染新冠病毒，或者它不是新冠病毒病死率增加的危險因素，這是有理論依據的。
表4 相關研究結果[2]
當哮喘患者“遇上”新冠，診療上存在以下主要難點：
1）診斷困難。哮喘加重與COVID-19 ARDS或肺炎可能會被混淆，尤其因其他呼吸道病毒引發哮喘加重時，上述兩種情況都可引發乾咳、氣促、胸悶、呼吸困難。但當哮喘患者出現發熱、乏力、周身肌肉痠痛、納差、味覺、嗅覺減退等全身或區域性症狀時，特別是聚集性發病，應高度警惕新冠感染的可能。胸部影像學檢查和病毒核酸PCR檢測可幫助鑑別診斷。
2）病情進展迅速。當COVID-19引起重症/危重症新冠肺炎時，有可能“激惹”氣道，引起氣道炎症加重、黏膜充血水腫、氣道平滑肌痙攣、分泌物增多，甚至堵塞管腔等，加重肺炎缺氧症狀，嚴重時可引起呼吸衰竭、死亡。因此，對於新冠合併哮喘的治療，需要加強氣道管理，保證分泌物引流通暢，最佳化個體化氧療/呼吸支援方案。
3）治療難點：激素+抗病毒治療。對於哮喘合併新冠感染，除了強化新冠肺炎治療，也要積極採取哮喘治療手段，包括早期霧化、支氣管擴張劑、吸入糖皮質激素等。但使用全身劑量糖皮質激素，可能會減緩病原體清除，目前，全身劑量激素在COVID-19治療中的時機、劑量和療程仍存在爭議。同時，既往認為，抗新冠病毒藥物在發病5天內應用效果最佳，但本例患者轉入時病程已近10天，但新冠病毒核酸載量仍較高（CT值<30）且處於全身炎症過度啟用狀態，氧合指標及影像學迅速惡化，故仍建議在積極抗新冠病毒治療的同時，小劑量激素短期應用，以控制炎症瀑布反應並儘快清除病原體。
哮喘患者的宣教重點：
1）規範、規律用藥：無論目前病情控制如何，哮喘患者都應遵循醫囑，規範、規律使用藥物，包括最普遍應用的吸入型糖皮質激素（ICS），不應自行停藥、減藥或尋求未經驗證的“偏方”、“秘方”。正規醫療機構和醫生的專業意見是確保治療連續性和防止哮喘急性發作的關鍵。要保證治療的連續性，貿然停藥或減藥都可能會導致哮喘急性發作的風險增加，增加重症風險。因此，哮喘患者的自我管理能力非常重要。
2）避免濫用藥物：哮喘患者一旦感染新冠，在使用退熱藥物時需警惕可能誘發藥物性哮喘，尤其是解熱鎮痛類藥物。患者應避免盲目使用這些藥物，一旦出現胸悶、氣促、呼吸困難等症狀，應立即就醫。
3）家用血氧監測：建議有呼吸道基礎疾病的患者家中常備血氧飽和度監測儀，以便隨時監測血氧水平的變化。有助於及時發現肺炎或重症的可能性，從而採取適當的醫療措施。
病例點評
【點評專家介紹】
萬雲焱 副主任醫師
山東省立醫院
山東省立醫院呼吸與危重症醫學科副主任醫師，醫學博士
山東省醫師協會呼吸疾病介入醫師分會常委兼秘書
山東省健康管理協會肺血管病學專業委員會常委
山東省醫師協會呼吸疾病介入醫師分會青年學組組長
華東六省呼吸介入協作組青年委員
山東省老年醫學學會腫瘤多學科診療專業委員會委員
山東省抗癌協會小細胞肺癌分會委員
本病例是一位57歲女性，既往支氣管哮喘病史30餘年，因“發熱9天，加重伴呼吸困難7天”入院。外院CT提示雙肺肺炎、新型冠狀病毒核酸檢測陽性。經治療呼吸困難症狀加重，複測雙肺炎較前加重，結合氧合指數，臨床診斷為：1、重症肺炎；2、I 型呼吸衰竭；3、新型冠狀病毒感染 重型；4、支氣管哮喘 急性發作期；5、低蛋白血癥。
該患者本身有哮喘基礎疾病，重症肺炎同時合併支氣管哮喘急性發作，入院後予以積極先諾特韋/利托那韋抗病毒、喹諾酮類抗細菌、激素抗炎平喘、免疫調節，抗凝、營養支援等治療，並進行無創呼吸機呼吸支援、俯臥位通氣，患者體溫控制正常、氧合好轉、新冠病毒核酸轉陰、胸部CT提示炎症明顯吸收，順利離線出院，臨床療效顯著。
臨床研究提示，SARS-CoV-2感染並非導致哮喘加重的主要原因，COVID-19似乎不太可能直接引起哮喘急性加重。哮喘是否為COVID-19的危險因素尚無一致觀點，但多數研究傾向於認為哮喘可能增加患者發展為COVID-19重症的風險。
對於COVID-19合併哮喘的治療，皮質類固醇可用於改善COVID-19危重患者的預後；抗炎和支氣管擴張劑構成了治療哮喘的主要方案；對於難治性或重度哮喘，生物治療是一個有效的選擇，能夠減少哮喘的急性發作。此外，抗病毒治療結合生物治療不僅能縮短SARS-CoV-2核酸轉陰時間，還能降低患者發展為重症的風險和死亡率。因此，在COVID-19感染患者中，尤其合併有基礎疾病和具有進展為重症高風險因素的患者，應考慮積極使用這些治療手段。
參考文獻：
[1] Reyes FM, Hache-Marliere M, Karamanis D, et al. Assessment of the Association of COPD and Asthma with In-Hospital Mortality in Patients with COVID-19. A Systematic Review, Meta-Analysis, and Meta-Regression Analysis. J Clin Med. 2021 May 13;10(10):2087. doi: 10.3390/jcm10102087. PMID: 34068023; PMCID: PMC8152460.
[2] Wakabayashi M, Pawankar R, Narazaki H, et al. Coronavirus disease 2019 and asthma, allergic rhinitis: molecular mechanisms and host-environmental interactions. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2021 Feb 1;21(1):1-7.PMID: 33186186.
*此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點
