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新型ADC推動HER2變異NSCLC精準診療新變革，為更廣泛肺癌患者帶來治療新契機。
2024年11月16日，HER2肺癌精準論壇在西安主會場與廈門、杭州、南京、北京、天津五大分會場聯動舉行，匯聚國內頂尖專家學者，共探HER2變異肺癌的精準診療之道。其中杭州分會場特邀浙江大學醫學院附屬第一醫院周建英教授擔任大會主席，溫州醫科大學附屬第一醫院李玉蘋教授、浙江大學醫學院附屬第一醫院沈毅弘教授、浙江大學醫學院附屬第二醫院李雯教授、浙江省醫院盧紅陽教授、浙江省人民醫院欽志泉教授、附屬瑞金醫院高蓓莉教授分別擔任各環節主持，與眾多領域同道共同開啟這場學術盛宴 。
會議伊始，周建英教授進行了精彩致辭，隨著（NSCLC）在分子層面的研究持續深入與發展，肺癌的個體化和精準化診療已邁入新階段，但當前該領域仍面臨諸多挑戰。HER2突變在NSCLC中的發生率大約為4%，既往化療是這類晚期患者後線治療的主要手段，但整體獲益不佳。而新型ADC藥物T-DXd能發揮強效旁觀者效應，且治療窗較寬，脫靶毒性較少見，具有高效低毒的抗腫瘤殺傷作用，其療效和安全性在多個臨床研究中得到了驗證，≥2線治療中國HER2突變晚期NSCLC的客觀緩解率（ORR）將近60%，且不良反應多以1-2級為主。目前T-DXd已經在國內獲批HER2突變晚期NSCLC二線治療適應症，期待其早日進入國家醫保，為更多肺癌患者帶來優選方案。同時，希望本次大會能夠為與會者提供關於T-DXd臨床應用安全性的更多解答，促進對T-DXd線數前移和聯合方案探索的理解，並加強對HER2精準檢測理念的重視與實踐。
周建英教授
破局制勝，HER2肺癌臨床研究進展&實踐最佳化方向
在李玉蘋教授的主持下 ，浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院吳曉虹教授分享了HER2肺癌臨床研究進展&實踐最佳化方向這一講題。她指出，HER2突變是NSCLC明確的驅動基因變異，與患者不良預後相關。既往針對HER2突變晚期NSCLC的治療獲益有限，亟待探索新型治療策略。T-DXd憑藉其獨特的ADC結構設計和作用機制，為HER2突變晚期NSCLC患者帶來了治療突破。DS8201-A-J101研究是T-DXd在經治 HER2突變NSCLC中的首次探索，為後續研究奠定了重要基礎。隨後基於DESTINY-Lung（DL）01和DL02研究成果，T-DXd成為迄今首個且唯一獲批HER2突變 轉移性NSCLC適應症的藥物。其中DL02研究表明，T-DXd（5.4mg/kg）治療HER2突變晚期NSCLC的客觀緩解率（ORR）為50%，中位無進展生存期（mPFS）達10個月，中位總生存期（mOS）達19個月，且亞洲患者的療效更加令人鼓舞，mPFS和mOS分別為10.8個月和19.5個月。在其中國橋接研究DL05中，T-DXd同樣顯示出強效、持久的抗腫瘤緩解，ORR達58.3%，mPFS達10.8個月。不良反應可管可控，且大多數為1-2級。目前國內外權威指南共同推薦T-DXd用於HER2突變晚期NSCLC ≥2線治療。
HER2過表達影響細胞的侵襲和增殖，中國肺癌患者中HER2過表達比例為15.4%。DL01研究證實T-DXd在HER2過表達NSCLC中具有抗腫瘤活性，5.4mg/kg治療劑量下ORR達52.9%，mOS為11.2個月。DL03研究中T-DXd單藥治療HER2過表達NSCLC患者的ORR達44.4%，mOS達17.1個月，後續研究正在進行中。
當前T-DXd在HER2突變晚期NSCLC中的臨床實踐不斷最佳化，推薦使用5.4mg/kg足劑量以確保療效。此外，T-DXd的安全性也是治療考量的重要因素。T-DXd常見不良反應主要為胃腸道和血液學毒性，但多為輕中度並且大部分可緩解。此外，間質性肺病（ILD）發生率較低，且大多數為低級別。總之，T-DXd全面助力患者獲益，引領了NSCLC抗HER2治療的新紀元。
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隨後，在沈毅弘教授的主持下，浙江省腫瘤醫院黃志煜教授、浙江省人民醫院吳國清教授、西湖大學附屬杭州市第一人民醫院王嬌莉教授針對上述相關話題展開了討論。
黃志煜教授：HER2突變晚期NSCLC的一線治療目前仍參考無驅動基因突變NSCLC治療策略，對於PD-L1高表達患者，推薦免疫聯合化療，部分患者還可以選擇貝伐利珠單抗聯合方案。T-DXd在HER2突變NSCLC≥2線治療中取得了亮眼療效，未來有望用於一線，進一步豐富HER2突變晚期NSCLC患者的一線治療選擇。在NSCLC診療中，應常規進行NGS和IHC檢測，避免因漏檢喪失從T-DXd治療中獲益的機會。臨床上針對ADC相關不良反應的管理，可以參考化療和單抗已有的成熟處理經驗。同時，相關共識的出臺，也為患者的全程管理提供了有力保障。
吳國清教授：T-DXd是針對HER2突變晚期NSCLC患者非常重要的二線治療選擇，現階段HER2精準檢測已經深入人心，但是長期應用的安全性或成為挑戰。未來可能嘗試一些低劑量治療模式，或者經過一段時間的T-DXd誘導治療後，轉化成其他抗HER2治療，但這些都需要更多研究加以驗證。T-DXd晚期一線治療值得期待，未來聯合免疫檢查點抑制劑或者其他靶向治療有望進一步改善患者生存，但是如何讓患者長期治療獲益同樣值得思考。
王嬌莉教授：T-DXd從針對HER2突變晚期NSCLC的探索性研究到全人群研究都顯示出良好獲益。在針對中國人群的DL05研究中，即便大部分患者既往接受過≥2線治療，但接受T-DXd治療後，仍能獲得10.8個月的mPFS。未來T-DXd可能往前線使用，進一步擴大患者的生存獲益。
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從左至右分別為：李玉蘋教授、吳曉虹教授、沈毅弘教授、黃志煜教授、吳國清教授、王嬌莉教授
行之將遠，晚期NSCLC HER2變異檢測的現狀與未來
在李雯教授的主持下，浙江大學醫學院附屬第二醫院夏暘教授分享了晚期NSCLC HER2變異檢測的現狀與未來。他指出，HER2變異肺癌患者長期以來面臨治療選擇有限和預後不佳的困境，但隨著T-DXd等精準治療藥物的出現，這一患者群體終於迎來了新的治療希望。因此，及時開展HER2檢測對於指導患者獲得更精準的治療方案顯得尤為重要。國內外權威指南和共識均推薦，NSCLC患者應儘早進行HER2突變檢測，以實現早檢測、早獲益。HER2突變檢測應與EGFR、ALK、ROS1等驅動基因同步檢測，組織標本應作為HER2檢測首選。鑑於NGS可以覆蓋HER2突變全結構域，檢測更加全面，且具有高特異性、高靈敏度等優勢，臨床研究以NGS作為HER2突變檢測金標準。未來HER2基因檢測規範化的程序仍在不斷推進。HER2過表達也是NSCLC的不良預後因素，檢測方法首選IHC。
總之，精準醫療時代的到來，使得HER2變異檢測成為NSCLC診療領域不可或缺的一環。透過精準的HER2檢測，醫生能為患者制定個性化的治療方案，從而提高治療效果，改善患者預後。未來，隨著對HER2變異檢測程式及伴隨診斷技術的不斷精進與標準化，將惠及更廣泛的HER2變異NSCLC患者。
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隨後，在盧紅陽教授的主持下，紹興市人民醫院陳遐林教授、溫州市中心醫院黃瑞燕教授針對上述相關話題進行了討論。
陳遐林教授：肺癌中HER2過表達的檢測主要基於IHC，但目前尚未建立獨立的檢測與判讀標準。NGS是HER2突變的檢測金標準，但實踐中需要統一不同檢測中心的流程和標準，避免檢測誤差對患者治療策略的影響。
黃瑞燕教授：針對肺腺癌患者，目前會常規進行NGS和IHC檢測，以此為患者接受抗HER2治療提供科學依據。對於接受T-DXd治療取得良好療效的患者，後續應採取何種維持治療方案，尚需進一步探討。
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從左至右分別為：李雯教授、夏暘教授、盧紅陽教授、陳遐林教授、黃瑞燕教授
落地生花，T-DXd臨床實踐分享
在欽志泉教授的主持下，上海交通大學附屬瑞金醫院王曉斐教授就一例HER2突變晚期NSCLC患者精準診療的管理經驗進行了分享。
具體而言，一例81歲老年患者，2022年10月因體檢發現肺部較大結節，遂入本院進一步檢查，PET-CT顯示右肺上葉前段病灶，大小約1.2-1.3cm，伴右側鎖骨上淋巴結代謝增高，右側胸膜代謝活躍，及肝臟多發囊腫。2022年11月，患者拒絕全身治療，選擇在本院介入科接受消融手術，分別針對右肺上葉前段及肝右葉病灶。術後肺穿刺標本病理檢查結果為浸潤性肺腺癌，PD-L1腫瘤比例評分（TPS）≥10%。基因檢測發現ERBB2（HER2）外顯子20插入突變。綜合評估確診為右肺腺癌，臨床分期為T1bN3M1b，伴可疑鎖骨上淋巴結轉移及胸膜高代謝病灶，肝臟磁共振成像（MRI）顯示可疑轉移結節。
2022年12月至2023年4月，患者接受吡咯替尼作為晚期一線治療，療效評估為疾病穩定（SD），但癌胚抗原（CEA）水平顯著升高。胸部CT複查顯示肺部結節病灶有擴大趨勢，右側胸膜呈現不規則增厚。
2023年4月至2023年12月，患者接受安羅替尼聯合信迪力單抗作為晚期二線治療，最佳療效評估仍為SD。隨後出現右側胸腔積液。胸部CT複查顯示主病灶明顯增大，患者體能狀態顯著下降。行胸腔積液引流後，沉渣病理檢測結果確認仍為肺腺癌，基因檢測結果與前一致，為ERBB2外顯子20插入突變。
2024年1月至今，患者接受T-DXd作為晚期三線治療，並於2月份（僅用藥2週期）首次評估顯示主病灶明顯縮小，肺門淋巴結退縮，療效評估達到部分緩解（PR），患者自我感覺良好，無明顯抗拒用藥現象。至9月7日，患者療效評估仍為PR。CEA動態監測顯示，自接受T-DXd治療起，CEA水平穩步下降，5月份已恢復正常。治療期間，患者最嚴重的血液學毒性為1級粒缺性發熱，其他可感知的不良反應如噁心、乏力、食慾減退等均可耐受。
隨後，在高蓓莉教授的主持下，諸暨市人民醫院陳百松教授、上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院吳學玲教授針對相關話題進行了討論。
陳百松教授：T-DXd為HER2突變晚期NSCLC患者帶來了前所未有的≥2線PFS獲益，改寫了HER2突變晚期NSCLC治療格局。
吳學玲教授：T-DXd≥2線治療HER2突變晚期NSCLC的療效毋庸置疑，但目前價格因素可能影響其臨床普及性。未來期待T-DXd能往前線應用，為患者帶來更多治療選擇。
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從左至右分別為：欽志泉教授、王曉斐教授、高蓓莉教授、陳百松教授、吳學玲教授
最後，周建英教授在總結中強調，本次大會透過專家們對臨床研究的深入分析和真實案例的精彩分享，全面展示了T-DXd在HER2變異NSCLC精準診療中的重要價值。相信隨著T-DXd藥物可及性的逐步提升，以及HER2檢測規範化、標準化程序的持續推進，T-DXd治療將會惠及更廣泛的患者群體。同時，周建英教授也指出，未來仍需對T-DXd的不良反應管理、治療線數前移策略以及與其他治療手段聯合應用等問題進行更為深入的探索。我們期待，隨著更多研究的不斷開展與資料積累，能夠進一步促進肺癌精準診療的蓬勃發展。
專家簡歷
周建英 教授
浙江大學博士生導師，二級教授
浙江大學附屬一院呼吸與危重症醫學科名譽主任
中華醫學會呼吸病分會全國常委
中國醫師協會呼吸醫師分會常委
中華醫學會呼吸病分會胸膜學組（籌）副組長
中國醫促會胸部腫瘤分會副主委
浙江省醫師協會呼吸醫師分會名譽會長
浙江省醫學會呼吸病分會名譽主任委員
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