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新輔助免疫聯合化療為帶來更優療效，且安全性良好。
肺癌作為全球最常見的惡性之一，已成為癌症相關死亡的首要原因[1]。非小細胞肺癌（NSCLC）約佔所有肺癌的80%-85%[2]，由於早期NSCLC缺乏臨床表現，大多數患者在初診時即為晚期，預後較差，因此早期發現及時干預對於改善NSCLC患者生存至關重要。對於早期NSCLC，手術是其主要治療方式，但超過50%的患者會在術後5年內發生區域性復發或遠處轉移，生存預後仍有極大提升空間[2]。近年來，免疫聯合化療在NSCLC新輔助治療領域開展了諸多臨床試驗並取得一定的突破，今年發表在JAMA Oncology上的一項系統評價和薈萃分析旨在探索新輔助免疫聯合化療在NSCLC中的療效，結果表明，與單獨化療相比，新輔助免疫聯合化療可顯著提高NSCLC患者的總生存期（OS）、無事件生存期（EFS）、主要病理緩解（MPR）和病理完全緩解（pCR）率，同時安全性良好[3]。本文特攫取重要內容整理如下，以饗讀者。
研究方法
該系統評價和薈萃分析遵循系統評價和薈萃分析報告專案（PRISMA）報告指南，並在PROSPERO註冊了研究方案。研究者檢索了MEDLINE和Embase資料庫中自2013年1月1日至2023年10月25日發表的所有可切除肺癌成年患者接受新輔助化療或新輔助免疫聯合化療的臨床研究，包括單臂研究和隨機對照研究（RCT），檢索沒有語言限制，排除使用放療、分子靶向治療或免疫單藥治療的新輔助治療相關臨床研究以及僅包括EGFR變異的NSCLC患者或不使用TNM分期的研究。此外，研究者還檢索了2023年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會、歐洲醫學腫瘤學會（ESMO）年會、歐洲肺癌大會、世界肺癌大會和美國研究協會（AACR）年會的摘要，以補充最新研究資料。由兩名研究者獨立進行相關性篩選，相關文章再進行全文閱讀以確定是否符合納入標準，如有分歧由第三名研究者進行評估。偏倚風險由兩位研究者獨立使用修訂版的Cochrane偏倚風險工具對納入的RCT以及使用Joanna Briggs Institute清單對單臂研究進行評估，如有分歧與第三位研究者進行討論並達成共識，以確保評估的準確性和一致性。資料提取由兩名研究者使用預先設定的表格獨立完成，如有分歧與第三位研究者進行討論並達成共識來解決。提取的資料包括手術、病理和療效結果以及不良事件。對於納入的RCT還提取了無事件生存期（EFS）和OS的風險比（HR）及其95%置信區間（95%CI）。若相關資料可用，還提取了根據性別、年齡、組織學、PD-L1表達水平、疾病分期以及所接受鉑類藥物型別（卡鉑vs順鉑）進行分層的亞組HR。
研究結果
研究共納入42篇符合條件的文章和6篇摘要，包括43項臨床研究和5項隨訪研究，包括5431名患者。其中，有8項RCT比較了新輔助免疫聯合化療和化療，涉及3387名患者，其中76.2%為男性。在這些患者中，49.8%接受了新輔助化療，50.2%接受了新輔助免疫聯合化療；55.6%的患者具有鱗狀細胞組織學特徵，72.1%的患者處於III期。
彙總OS結果
在RCT中，彙總的OS傾向於新輔助免疫聯合化療優於新輔助化療（HR=0.65；95%CI 0.54-0.79；I2=0%）。對於PD-L1表達水平≥1%的患者，使用新輔助免疫聯合化療相較於新輔助化療在OS上有改善（HR=0.49，95%CI 0.33-0.73，I2=48.5%）。對於III期患者，新輔助免疫聯合化療相較於新輔助化療在OS上也有改善（HR=0.67，95%CI 0.53-0.85，I2=0%）。然而，對於PD-L1表達水平＜1%的患者並未觀察到OS改善（HR=0.89，95%CI 0.66-1.19，I2=0%）。
圖1 RCT中的OS的彙總風險比
彙總EFS結果
在RCT中，彙總的EFS顯示出新輔助免疫聯合化療較新輔助化療的優勢（HR=0.59；95%CI 0.52-0.67；I2=14.9%）。在接受新輔助免疫聯合化療的患者中，歐洲（HR=0.65，95%CI 0.50-0.83，I2=0%）和亞洲（HR=0.51，95%CI 0.41-0.63，I2=8.2%）患者的EFS有所改善，但在北美的患者中未觀察到這種改善（HR=0.69，95%CI 0.43-1.10，I2=0%）。
圖2 RCT中EFS的彙總風險比
病理緩解
在MPR（RR=3.42；95%CI 2.83-4.15；I2=31.2%）和pCR（RR=5.52；95%CI 4.25-7.15；I2=27.4%）方面，新輔助免疫聯合化療均更為有效。
圖3 RCT中病理緩解結果的彙總風險比
手術結果
與新輔助化療相比，新輔助免疫聯合化療增加了手術風險（RR=1.05；95%CI 1.02-1.09，I2=31.8%），但同時提高了接受R0切除手術的可能性（RR=1.05；95%CI 1.02-1.08，I2=0%）。
圖4 RCT中手術結果的彙總風險比
不良事件
新輔助免疫聯合化療相較於新輔助化療組，≥3級不良事件或總的治療相關不良事件（TRAEs）和嚴重不良事件（SRAEs）的相對風險無顯著差異；但未進行手術的風險降低（RR=0.81，95%CI 0.70-0.94，I2為40.5%）；因疾病進展而阻止手術的風險降低（RR=0.51，95%CI 0.33-0.79，I2為49.0%）；不良事件的風險增加（RR=2.16，95%CI 1.15-4.06，I2為0%）。兩組之間在患者拒絕手術的風險上無顯著差異（RR=0.78，95%CI 0.58-1.05，I2為0%）；在其他原因阻止手術的風險上無顯著差異（RR=0.82，95%CI 0.54-1.23，I2為16.5%）。
研究結論
本研究發現，新輔助免疫聯合化療相較於新輔助化療在提高EFS、OS、MPR和pCR方面更為有效，並且能夠增加手術切除率和R0切除率，同時並未增加SRAEs或TRAEs的發生率。此外，新輔助免疫聯合化療在不同患者亞組（包括性別、年齡、組織學型別和PD-L1表達水平）中均顯示出更優越的EFS。這一發現在歐洲藥品管理局（EMA）對PD-L1表達水平≥1%的患者限制使用新輔助免疫聯合化療的背景下顯得尤為重要。未來的研究應繼續評估新輔助免疫聯合化療在不同亞組中的益處，尤其是隨著OS資料的成熟，並且可能需要進一步探討特定型別的化療或免疫療法是否與接受新輔助免疫聯合化療患者的治療結果相關。
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參考文獻：
[1]張希, 楊雷, 劉碩, 等. 2022年全球惡性腫瘤統計報告解讀.中華腫瘤雜誌, 2024, 46(7):710-721.
[2]非小細胞肺癌圍術期免疫規範化治療共識專家組. 非小細胞肺癌圍手術期免疫規範化治療專家共識. 中國腫瘤臨床, 2024, 51(9): 433-446.
[3]Sorin M, Prosty C, Ghaleb L, et al. Neoadjuvant Chemoimmunotherapy for NSCLC: A Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA Oncol. 2024 May 1;10(5):621-633.
審批編號：CN-147347 有效期至：2025-02-18
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