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洛拉替尼治療失敗後,或可選聯合化療進行治療

2024-11-25 21:03:16

*僅供醫學專業人士閱讀參考

洛拉替尼治療失敗後,後續該如何治療?

肺癌是全球範圍內導致癌症相關死亡的主要原因,慶幸的是,基於患者腫瘤分子特徵的精準醫學治療明顯改善了非小細胞肺癌(NSCLC)患者的預後。2007年,日本學者透過cDNA文庫篩選在肺癌中發現棘皮動物微管樣蛋白4-間變淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因。約5%NSCLC患者存在ALK基因重排,常見於無吸菸史、年輕、女性腺癌患者。截至目前為止,已發現的ALK融合方式有90多種,其中以V1(EML4的13外顯子斷裂)和V3變體(EML4的6外顯子斷裂)最常見。EML4-ALK融合基因啟用細胞膜內的酪氨酸激酶結構域,活化下游訊號通路,導致肺癌的發生與發展 [1] 。

2011年,美國食品藥品監督管理局(FDA)批准了首個ALK酪氨酸激酶抑制劑(TKI)克唑替尼用於治療晚期ALK陽性NSCLC患者,標誌著ALK-TKI治療肺癌時代的開始[1]。截至目前,已有三代ALK-TKI獲批上市,其中,CROWN研究結果顯示,與克唑替尼相比,洛拉替尼治療既往未經治療的晚期ALK陽性NSCLC患者的療效更優,中位無進展生存期(PFS)分別為NR vs 9.1個月,降低81%疾病進展或死亡風險(HR=0.19);5年PFS率分別為60% vs 8%;洛拉替尼已成為ALK陽性晚期NSCLC一線治療的優選方案[2]。得益於三代 ALK-TKI洛拉替尼一線治療的臨床獲益,ALK陽性NSCLC患者已經達到長期生存慢病狀態,但針對ALK陽性NSCLC的靶向治療最終都會發展為耐藥[1]。那麼,洛拉替尼進展後該如何治療呢?

2024年9月結束的世界肺癌大會(WCLC)發表了一項研究,探討了洛拉替尼+化療治療經洛拉替尼一線治療進展的ALK陽性NSCLC的療效與安全性[3],為臨床帶來寶貴循證,本文特對該研究結果進行解讀。

鉑-培美曲塞化療聯合洛拉替尼治療對洛拉替尼進展的晚期ALK陽性NSCLC:病例系列研究[3]

■研究背景

晚期ALK陽性NSCLC目前的治療方案包括二代ALK-TKI序貫強效、廣泛覆蓋ALK突變、顱內滲透能力強的三代ALK-TKI洛拉替尼治療,或一線接受洛拉替尼治療。目前,克服洛拉替尼耐藥的後續治療仍然存在著未被滿足的臨床需求。

儘管化療的療效較為有限,還可能導致腦轉移(BM)進展,但靶向治療失敗後,以鉑和培美曲塞為基礎的化療(PT/pem-based-CT)可能是有效的選擇。

■研究設計

本回顧性分析研究了6例在洛拉替尼二線或後線治療失敗後接受含鉑/培美曲塞化療聯合洛拉替尼治療的晚期ALK陽性NSCLC患者的臨床療效和安全性。研究使用2020年6月至2023年11月在機構資料庫中收集的臨床病理資料;並繪製無進展生存期(PFS)(定義為從開始聯合治療到進展或死亡的時間)和顱內PFS(定義為從開始聯合治療到腦進展或死亡的時間)的Kaplan Meier生存曲線。

■研究結果

4/6例患者確診時伴BM;洛拉替尼既往接受一/二代ALK-TKI的平均治療線數為2線。經洛拉替尼治療進展的部位包括:淋巴結(2/6)、肺(2/6)、肝(2/6)、腦(2/6)。對於BM患者,一例患者在誘導期開始前立即接受了SBRT治療,另一例患者無臨床症狀。洛拉替尼進展後可用的組織活檢未顯示ALK耐藥機制/組織學轉變。在所有6例患者中,液體活檢治療監測的on-target和off-target耐藥突變均為陰性。在多灶性進展後,繼續使用洛拉替尼治療,半數患者接受含鉑/培美曲塞化療±帕博利珠單抗。3/6例患者接受了4個誘導週期,1例患者僅在2個週期後停止治療,2/6例患者接受了6個總週期含鉑化療;隨後進行培美曲塞±帕博利珠單抗維持治療。

在半數病例中,減少化療劑量是必要的,2例患者發生2級高肌酐血癥,1例患者為2級轉氨酶升高。所有劑量減少發生在維持治療期間,相關藥物為培美曲塞。洛拉替尼的劑量沒有減少。含鉑/培美曲塞化療聯合洛拉替尼治療在5/6例患者中有抗腫瘤活性,其中2例患者達到部分緩解(PR),3/6例患者達到疾病穩定(SD)。

對化療劑量減少的患者進行分析,其中2例患者實現PR,1例患者實現SD。僅1例患者甚至沒有完成誘導治療,記錄的最佳緩解情況為全身性疾病進展(僅為臨床進展)。僅1例患者發生BM進展。中位PFS為5.5個月(四分位距:3.5個月-9.0個月),顱內中位PFS為7.7個月(四分位距:5.5個月-未達到)。

■研究結論

該研究是驗證含鉑/培美曲塞化療治療洛拉替尼治療失敗的晚期ALK陽性NSCLC療效與安全性的首個證據。為了證實本研究的相關證據,研究者還開展了一項前瞻性、多中心、II期試驗,探索含鉑/培美曲塞化療聯合洛拉替尼治療經洛拉替尼治療進展的ALK陽性NSCLC患者,期待研究結果的進一步公佈。

ALK基因是NSCLC患者除表皮生長因子受體(EGFR)基因之外最常見的驅動基因,儘管ALK陽性NSCLC能夠從ALK-TKI靶向治療中明顯獲益,但是患者最終不可避免會發生ALK-TKI耐藥。慶幸的是,隨著新一代靶向藥物的問世以及ALK-TKI聯合區域性治療、化療、抗血管生成治療、抗體藥物偶聯物(ADC)等方案的最佳化,延緩或克服了ALK陽性NSCLC患者靶向治療發生的耐藥,患者的生活質量和生存狀況均得到明顯獲益[1]。

本研究的相關結果為臨床選擇ALK陽性NSCLC合適的後線精準治療策略提供了依據,同時也需要更多的研究來進一步闡明洛拉替尼可能的耐藥機制。另外,亟需加強對三代 ALK-TKI耐藥後治療藥物的研發,以期為ALK陽性NSCLC 患者提供新的治療選擇[1]。

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參考文獻:

[1].田紅霞,張緒超. 非小細胞肺癌第三代ALK抑制劑洛拉替尼的耐藥機制及其相關研究進展 [J]. 循證醫學.2024;24 (03):178-192

[2].Solomon BJ, et al. J Clin Oncol. 2024 Oct 10;42(29):3400-3409

[3].E. Bertoli,et al. 2024 WCLC. Abstract#EP.12B.14

本材料由輝瑞提供,僅供醫療衛生專業人士參考,不用於推廣目的。

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