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今天是第十個“全國心力衰竭日”
心力衰竭指各種原因導致心臟泵血功能受損、心排血量不能滿足全身組織基本代謝需要的綜合徵。儘管醫療水平飛速發展，但這些年來的死亡率和再住院率卻居高不下，甚至患病率還有所增長。有調查資料顯示：≥35歲成年人中，心衰患病率為1.3%，即約有1370萬心衰患者；心衰患者5年全因病死率達55.4%[3]。
人口老齡化伴隨更高的醫療水平讓心臟疾病患者生存期延長，但冠心病、、糖尿病肥胖等慢性病的發病率一直呈上升趨勢，最終這些因素的加和反而導致我國心衰患病率呈持續升高的趨勢[1]。
由此可見，心衰已成為嚴重影響我國居民健康和生命的公共衛生問題。我們每個人都只有一顆心臟，在一個約75歲的人的心臟裡，大約有1/2的心肌細胞已經存在了一輩子，經歷了超過20億個收縮-舒張週期。防治心衰、守護心臟是與我們每個人都休慼相關的命題。11月26日是“全國心力衰竭日”，時至今年已經是第10個心衰日。在這個被賦予特殊意義的日子裡，我們再來談談心衰，希望讓更多人瞭解心衰、防治心衰、遠離心衰。
警惕無聲無息的“溺水”
心衰是一種複雜的臨床綜合徵，其定義中包含3個方面的內涵：一是心臟結構和/或功能異常，導致舒張功能和/或收縮功能受損；二是產生相應的心衰相關的臨床症狀和/或體徵；三是通常伴有血利鈉肽水平升高，和/或安靜或運動狀態下影像學檢查提示心源性的肺部或全身性淤血，或血液動力學檢查提示心室充盈壓升高的客觀證據[4]。
這其中提到了心衰發生的起因，即某種“導致心臟損傷或功能障礙的因素”，細說下來有多種疾病都可能成為心衰發生的病因，但歸根結底，所有能導致心臟損傷或功能障礙的因素殊途同歸，最終都會削弱心臟的泵血能力，直至衰竭[5]。
心衰和大眾更熟知的心臟病發作不一樣，不像影視劇裡演的那般突然倒地，而是一個更隱蔽、更緩慢的過程。如果說心臟病發作就像胸口被擊，那麼心力衰竭更像是被淹沒或窒息，這一過程緩慢卻致命，因而心衰的生存率比大多數癌症都要低。和癌症類似，心衰的進展往往也是由一系列急診入院和明顯緩解期累積起來的。而致命的“最後一擊”卻是由身體對心輸出量受損產生的反應造成的。
心臟泵血功能的減弱讓組織得到的供血減少，身體由此察覺到心臟的力量減弱，根據以往的經驗，判斷也許是受到了威脅生命的外傷，於是立即作出反應來保護自己，也就是儲存身體的水分。
然而，這是一種殘酷的誤解。肺和腎臟一起產生血管緊張素Ⅱ和醛固酮，使血管收縮，並減少透過尿液流失的水分；腎上腺素和刺激心臟更快、更強地泵血，並進一步收縮血管。這些好心的舉措讓身體逐漸被過多的體液浸泡，肺部變得呼吸困難，就像溺入水中。
“早期多通路治療”撐起鮮活生命
心衰的防治離不開藥物治療，近年來，心衰藥物不斷地研發和上市實現了治療突破。
如果把心臟的泵血功能看作一個不停搬運貨物的工人，那麼心衰患者的這個工人就是個力氣很小的人，他負責的貨物比普通人的更重，搬起來氣喘吁吁，讓他不堪重負。而利尿劑、地高辛可以暫時拉工人一把：前者可減輕肺淤血、外周水腫等，幫工人減少貨物的重量，減少心臟的負擔；後者可增加心肌收縮力，但不是讓工人更強壯，而是幫他一起搬，因此這兩類藥物只能改善心衰患者的症狀，很難改善預後[6]。這也就是最初心衰治療藥物，都是以改善患者症狀為主。
而後新藥的研究更專注於改善長期死亡率。同為腎素-血管緊張素系統抑制劑（RASI）的（ACEI）/血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ANRI）有著相似的作用機制，它們都有抑制血管緊張素醛固酮系統、改善心肌重構的作用，相當於幫助心臟工人變得更強壯。醛固酮受體拮抗劑（MRA）也有改善心衰過程中產生不良影響的神經內分泌機制的類似作用，並改善心肌重構。
β受體阻滯劑（BB）則透過降低交感神經活性、減慢心率來發揮作用，好比幫工人鋪平了原來崎嶇不平的路，讓他慢慢走也能按時抵達。SGLT2i最初作為降糖藥物開發，在心衰治療中的確切機制尚未完全清楚，可能透過同時靶向多個與心衰相關的器官系統的通路產生有利影響而發揮作用。
但是這些藥都是為了打破“神經-激素啟用”通路的惡行迴圈以及“代謝-炎症”通路紊亂，血壓；血鉀；腎功能等問題往往導致延遲治療或劑量下調，進而心衰加重事件反覆發作，因心衰1年內住院≥3次的患者比例達40.5%[7]。
細胞內訊號通路一氧化氮-可溶性鳥苷酸環化酶-環磷酸鳥苷（NO-sGC-cGMP）的發現，是心血管系統病理生理機制研究史上有著里程碑意義的重大發現，三位科學家經過不斷探索，終於發現NO和cGMP是心血管系統中的訊號分子，並於1998年獲得諾貝爾醫學獎，這一段艱辛的研究歷程，給科學家帶來全新的研發靈感，在此基礎上開發全新的治療藥物，即可溶性鳥苷酸環化酶（sGC）刺激劑。
它透過修復受損的細胞-訊號通路，讓工人由內產生了更多的力量，進而幫助心臟工人完成搬運。
這對於虛弱的心臟工人來說無疑是喜上加喜。類似於艾滋病治療中的“雞尾酒療法”，如同調製雞尾酒一般，利用多種有著不同作用機制的藥物組合對患者進行治療，這在心衰的治療中也能派上大用場。尤其在早期對心衰患者使用多通路、多機制的藥物進行治療，讓藥物治療和身體的代償反應儘早達到平衡。工人得到多種方式的幫助，搬運貨物的效率也就能一直維持正常了。
在心衰中，NO或sGC的生物利用度較低，導致cGMP缺乏，讓氧化應激持續存在，導致刺激自噬、細胞凋亡、心臟纖維化和不良心臟重塑。sGC刺激劑能夠刺激我們體內的sGC——這是一種重要的酶，與NO結合生成cGMP，幫助調節血管張力、心臟收縮力、改善心肌重構。而cGMP訊號傳導通路在心衰的病理生理學中扮演著重要角色：
維立西呱就是這種新型sGC刺激劑，其可與NO協同作用，即使在低NO的條件下也能產生cGMP，從而恢復心衰中受損的NO-sGC-cGMP通路，減少氧化應激，改善血管張力、心肌功能障礙和心室重塑；維立西呱當然還能與其他不同作用機制的心衰藥聯用，豐富治療途徑。此外，維立西呱對血壓影響小，在估算腎小球濾過率（eGFR）>15ml/min/1.73m2的患者中可以使用[8-9]。
以維立西呱為代表的sGC刺激劑在在臨床中的適用人群也相對廣泛，已有研究表明在心衰患者現有治療方案中儘早新增維立西呱是一種可行的治療策略，可進一步顯著降低心血管死亡或首次心衰住院風險[10]。多個真實世界研究顯示，加用維立西呱後可最佳化指南推薦藥物（GDMT）方案[11-12]，減少利尿劑使用劑量[11]，逆轉心室重構，改善心功能[13]等臨床獲益。
結語
心衰的整個過程並不轟轟烈烈，但如溺水般有著致命危險。如今越來越多針對不同作用機制的藥物陸續出現，為心衰患者帶去更多選擇，儘管這些藥物的作用機制不一而同，但都指向了同一目標——長期生存獲益，尤其透過多通路的“雞尾酒”式治療，來幫助心衰患者更進一步地善預後。未來預計將釋出的VICTOR研究也將進一步告訴我們sGC刺激劑維立西呱在早期多通路中有著怎樣的臨床價值，我們拭目以待。
2024年11月26日是第10個“全國心力衰竭日”，在這個特別的日子裡，希望廣大群眾都能更深入地認識心衰、瞭解心衰，養成良好的生活習慣或正確用藥防治心衰，儘可能地遠離這個令人窒息的“魔鬼”。
參考文獻：
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[2]Hao G, Wang X, Chen Z, et al. Prevalence of heart failureand left ventricular dysfunction in China: the ChinaHypertension Survey,2012-2015[].Eur JHeart Fail,2019,21(11):1329-1337.DO1:10.1002/ejhf.1629
[3]《中國心血管健康與疾病報告2022》編寫組. 《中國心血管健康與疾病報告2022》概述[J]. 中國心血管病研究,2023,21(7):577-600. DOI:10.3969/j.issn.1672-5301.2023.07.001.
[4]國家心血管病中心,國家心血管病專家委員會心力衰竭專業委員會,中國醫師協會心力衰竭專業委員會,等. 國家心力衰竭指南2023[J]. 中華心力衰竭和心肌病雜誌,2023,07(4):215-311. DOI:10.3760/cma.j.issn.101460-20231209-00052.
[5]西安·E. 哈丁.守護你的心[M].中信出版社,2024.
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[9]Correale M, Pelaggi G, et al. Heart Failure Reviews. 2024 Sep; 29(5): 1135-1143. doi: 10.1007/s10741-024-10425-7.
[10]Armstrong PW, Pieske B, Anstrom KJ, Ezekowitz J, Hernandez AF, Butler J, Lam CSP, Ponikowski P, Voors AA, Jia G, McNulty SE, Patel MJ, Roessig L, Koglin J, OConnor CM; VICTORIA Study Group. Vericiguat in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2020 May 14;382(20):1883-1893. doi: 10.1056/NEJMoa1915928. Epub 2020 Mar 28. PMID: 32222134.
[11]Galván Ruiz M, Fernández de Sanmamed Girón M, Del Val Groba Marco M, Rojo Jorge L, Peña Saavedra C, Martín Bou E, Andrade Guerra R, Caballero Dorta E, García Quintana A. Clinical profile, associated events and safety of vericiguat in a real-world cohort: The VERITA study. ESC Heart Fail. 2024 Aug 18. doi: 10.1002/ehf2.15032. Epub ahead of print. PMID: 39155141.
[12]Kerwagen F, Ohlmeier C, Evers T, Herrmann S, Bayh I, Michel A, Kruppert S, Wilfer J, Wachter R, Böhm M, Störk S. Real-world characteristics and use patterns of patients treated with vericiguat: A nationwide longitudinal cohort study in Germany. Eur J Clin Pharmacol. 2024 Jun;80(6):931-940. doi: 10.1007/s00228-024-03654-0. Epub 2024 Mar 12. PMID: 38472389; PMCID: PMC11098883.
[13]The 34th Great Wall International Congress of Cardiology Asian Heart Society Congress 2023 Abstracts
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