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不同ER和PR表達模式的HER2陽性早期乳腺癌患者的臨床病理學特徵和預後存在差異，其對個體化治療策略的影響值得關注。
乳腺癌是一種異質性疾病，具有多種分子亞型和基因型特徵[1]。HER2陽性乳腺癌約佔總體乳腺癌的15–20%，與侵襲性腫瘤行為和不良預後相關，並具有顯著的臨床和生物學異質性 [2] 。2024年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會已於當地時間5月31日-6月4日在美國芝加哥盛大召開，大會期間公佈了眾多重磅研究成果，其中不乏HER2陽性早期、晚期領域的前沿進展。激素受體(HR)狀態，包括雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)的表達，已被證實可影響HER2陽性乳腺癌的治療應答和患者結局，相關研究也曾在今年的ASCO大會上驚豔亮相，這也是HER2陽性乳腺癌領域的重要探索方向。
近期，一項研究[3]評估了不同ER和PR表達狀態針對HER2陽性早期乳腺癌新輔助治療預後的影響，結果顯示，ER陰性/PR陰性/HER2陽性(ER-/PR-/HER2+)、單一HR陽性(HR+)/HER2+和三陽性乳腺癌(TPBC)亞型具有不同的臨床病理學特徵和預後，這一結果提示了需要考慮ER和PR表達對於HER2陽性乳腺癌個體化治療策略的影響，並強調需要進一步研究來揭示具有不同HR表達模式的HER2陽性乳腺癌的分子特徵。
研究方法
■研究設計和入組人群
回顧性分析了2011年至2022年我院接受新輔助治療的871例HER2陽性乳腺患者。對三種激素受體（HR）特異性亞型，即ER陰性/PR陰性/HER2陽性（ER-/PR-/HER2+）、單一HR陽性（HR+）/HER2+和三陽性乳腺癌（TPBC）亞型進行了比較。鑑於2020年ASCO/CAP指南建議將ER low腫瘤歸類為“ER低水平陽性”類別[4]。本研究透過使用ER的1%和10%臨界值，將所有病例進一步分類為ER neg(<1%)、ER low(1-9%)和ER high(≥10%)。根據PR狀態組合，將所有患者分為4個亞組：ER neg或ER low/PR-、ER neg或ER low/PR+、ER high/PR-和ER high/PR+。
■研究終點和定義
本研究旨在分析不同HR狀態的HER2陽性患者的臨床病理學特徵、pCR率和生存結局。此外，本研究旨在探索預測pCR率、DFS和OS的因素。主要研究終點是pCR率，次要終點包括DFS和OS。
研究結果
871例合格患者中有183例(21.0%)表現為ER-/PR-/HER2+，293例(33.6%)為單發HR+/HER2+，而其餘395例(45.4%)診斷為TPBC。中位年齡48歲（19-78歲）。僅6例(0.7%)患者為I期。198例(22.7%)ER表達<1%，221例(25.4%)1%≤ER<10%，271例(31.7%)ER表達≥10%。在871例患者中，205例(23.5%)患者未接受任何新輔助抗HER2治療，而214例(24.6%)患者接受新輔助曲妥珠單抗(H)治療，452例(51.9%)接受曲妥珠單抗+帕妥珠單抗(HP)聯合治療。
■不同ER和PR表達模式患者的pCR率
總體而言，在183例ER-/PR-/HER2+患者中，90例患者(49.2%)達到pCR，而293例診斷為單一HR+/HER2+患者中有108例(36.9%)達到pCR，395例TPBC患者中有96例(24.3%)達到pCR，差異顯著(p<0.001)（圖1A）。值得注意的是，在接受新輔助曲帕雙靶（HP）治療的患者亞組中，與ER-/PR-/HER2+和單一HR+/HER2+腫瘤亞組相比，TPBC亞組表現出明顯更低的pCR率(30.7%vs.61.0%vs.58.1%，p<0.001)（圖1A）。在接受曲妥珠單抗（H）治療的患者中，TPBC亞組的pCR率也傾向於低於ER-/PR-/HER2+亞組(23.3%vs.33.3%)。相反，在未接受抗HER2治療的患者中，3個亞組的pCR率差異均無統計學意義(p=0.829)(圖1A)。在總人群(21.5%vs.42.1%vs.44.3%vs.38.4%，p<0.001)和接受新輔助HP治療的患者(26.3% vs.62.5% vs.62.2% vs.50.8%, p<0.001)中，ER high/PR+亞組的pCR率顯著低於ER neg或ER low/PR-、ER neg或ER low/PR+和ER high/PR-亞組。
圖1. 根據患者、腫瘤和治療特徵比較pCR率。(A)總患者人群和接受不同新輔助抗HER2藥物治療的亞組中三種HR特異性分子亞型的pCR率；(B)按ER表達分層的pCR率；(C)按PR表達分層的pCR率；(D)按臨床T分期分層的pCR率；(E)按臨床N分期分層的pCR率；(F)按臨床分期分層的pCR率；(G)按組織學型別分層的pCR率；(H)按新輔助抗HER2藥物分層的pCR率；(I)按新輔助蒽環類治療使用分層的pCR率
■pCR的預測因素
單變數logistic迴歸分析顯示，單一HR+/HER2+患者(OR=0.60，95%CI 0.41-0.88，p<0.001)和TPBC患者(OR=0.33，95%CI 0.23-0.48，p<0.001)的pCR率低於ER-/PR-/HER2+患者。與ER neg患者相比，ER low或ER high患者的pCR率顯著降低(1%≤ER<10%：OR=0.58，95%CI 0.39-0.86，p=0.006；ER≥10%：OR=0.35，95%CI 0.25-0.5，p<0.001)（圖1B）。同樣，與PR neg相比，PR high與較低的pCR率顯著相關(p<0.001)，但PR low不是pCR的顯著預測因子(p=0.334)（圖1C）。此外，ER high/PR+患者的pCR率低於ER neg或ER low/PR患者(OR=0.38，95%CI 0.27–0.53，p<0.001)。而且，臨床T分期、臨床N分期、臨床分期、組織學型別、新輔助抗HER2藥物和新輔助蒽環類藥物與pCR率相關（p值均<0.05）（圖1D-I）。值得注意的是，無論ER和PR的表達模式如何，均觀察到新輔助H或HP治療與pCR獲益有關。
在多變數logistic迴歸分析中，與ER-/PR-/HER2+相比，TPBC仍與達到pCR的可能性降低相關(OR=0.42，95%CI 0.28–0.63，p<0.001)。相反，單一HR+/HER2+組和ER-/PR-/HER2+組之間的pCR率無顯著差異(OR=0.94，95%CI 0.62-1.43，p=0.790)。此外，臨床T分期、臨床N分期、組織學型別和新輔助抗HER2治療是影響pCR的獨立因素（p值均<0.05）。同樣，校正其他臨床病理學變數後，與ER neg或ER low/PR組相比，ER high/PR+組仍然是不良pCR率的顯著預測因素。然而，在ER neg或ER low/PR-、ER neg或ER low/PR+和ER high/PR組之間未觀察到pCR率的顯著差異。
■TPBC與TPBC亞組的pCR率
鑑於在多變數分析中，單一HR+/HER2+組和ER-/PR-/HER2+組之間的pCR率無顯著差異，因此將這兩組合併為一個新組，命名為非TPBC。值得注意的是，TPBC組的pCR率顯著低於非TPBC組(24.3%vs.41.6%，p<0.001)。為了進一步研究這一觀察結果，基於比較TPBC與非TPBC的單變數和多變數logistic分析，對pCR率進行了亞組分析。TPBC和pCR率降低之間的相關性在大多數臨床病理亞組中一致可見。值得注意的是，TPBC可顯著預測HP亞組中的pCR率降低，而在無抗HER2治療亞組或H亞組中該效應不明顯。
■ER和PR表達模式不同患者的生存結局
在可獲得生存資料的801例患者中，164例(20.4%)患者為ER-/PR-/HER2+，278例(34.7%)患者為單一HR+/HER2+，359例(44.8%)為TPBC。中位隨訪時間31.4個月（4.4-129.3個月）。隨訪間期124例出現DFS事件，42例死亡。在總人群中，ER-/PR-/HER2+、單一HR+/HER2+和TPBC組的DFS(p=0.40)和OS(p=0.19)之間的差異均無統計學意義。此外，ER neg或ER low/PR-、ER neg或ER low/PR+、ER high/PR-和ER high/PR+組的DFS(p=0.56)和OS(p=0.11)未觀察到顯著差異。值得注意的是，在未接受抗HER2治療的患者中，與ER-/PR-/HER2+和單一HR+/HER2+患者相比，TPBC患者具有更好的DFS和OS趨勢（圖2A–B）。而在新輔助H或HP治療的患者內，3組DFS和OS差異均無統計學意義（圖2C–D）。當單個HR+/HER2+組和TPBC組作為非TPBC組分組時，TPBC與更好的DFS顯著相關（HR=0.53，95%CI 0.31–0.91，p=0.02），並顯示出更好的OS獲益趨勢（HR=0.49，95%CI 0.23–1.06，p=0.072），高於無抗HER2治療的非TPBC亞組（圖2E–F）。
圖2. 不同ER和PR表達模式患者中按新輔助抗HER2治療使用分層的生存結局Kaplan-Meier圖。(A)按照ER-/PR-/HER2+患者使用新輔助抗HER2治療分層的DFS；(B)按照ER-/PR-/HER2+患者使用新輔助抗HER2治療分層的OS；(C)按照單一HR+/HER2+患者使用新輔助抗HER2治療分層的DFS；(D)在單一HR+/HER2+患者中按照新輔助抗HER2治療的使用情況分層的OS；(E)在TPBC患者中按照新輔助抗HER2治療的使用情況分層的DFS；(F)在TPBC患者中按照新輔助抗HER2治療的使用情況分層的OS
■生存結局的預後因素
單變數分析顯示，臨床T分期、N分期、臨床分期、PR表達和新輔助抗HER2藥物的使用均與DFS和OS顯著相關（p值均<0.05）。此外，觀察到新輔助蒽環類藥物以及蒽環類藥物加紫杉烷的使用與DFS顯著相關（分別為p=0.012和0.005）。而且，與未能達到pCR的患者相比，新輔助治療後達到pCR的患者表現出明顯更好的DFS(p<0.001)和OS(p<0.001)。
在多變數分析中進一步檢驗了單變數分析中對DFS和OS有顯著影響的變數。結果顯示，達到pCR仍然是更好的DFS（HR=0.35，95%CI 0.20–0.61，p<0.001）和OS（HR=0.11，95%CI 0.01–0.79，p=0.029）獲益的獨立預後因素。與PR neg腫瘤相比，PR high腫瘤仍然與DFS（HR=0.54，95%CI 0.35–0.85，p=0.007）和OS（HR=0.32，95%CI 0.13–0.80，p=0.015）改善顯著相關。此外，基線時cN2-3患者的DFS顯著差於cN0患者（HR=1.94，95%CI 1.02-3.70，p=0.044）。與未接受抗HER2靶向治療相比，新輔助H治療（HR=0.37，95%CI 0.19–0.75，p=0.005）和HP治療（HR=0.08，95%CI 0.01–0.62，p=0.015）均顯示與更好的OS顯著相關。
■抗HER2治療和pCR狀態對具有不同ER和PR表達模式的患者結局的影響
在具有不同ER和PR表達模式的患者中，根據抗HER2治療的使用和pCR狀態比較生存結局。在ER-/PR-/HER2+亞組和單一HR+/HER2+亞組中觀察到新輔助抗HER2治療的DFS和OS獲益具有統計學顯著性水平，但在TPBC亞組內未觀察到（圖3A–F）。在3個分子亞組中，與未達到pCR的患者相比，達到pCR的患者DFS和OS顯著改善（圖3A–F）。儘管如此，ER-/PR-/HER2+和單一HR+/HER2+亞組的差異尤為明顯，而TPBC亞組內呈現邊際顯著性水平（圖3A–F）。
圖3. 不同ER和PR表達模式患者中按pCR狀態分層的生存結局Kaplan-Meier圖。(A)按照pCR狀態分層的ER-/PR-/HER2+患者的DFS；(B)按照pCR狀態分層的ER-/PR-/HER2+患者的OS；(C)按照pCR狀態分層的單一HR+/HER2+患者的DFS；(D)按照pCR狀態分層的單一HR+/HER2+患者的OS；(E)TPBC患者中按pCR狀態分層的DFS；(F)TPBC患者中按pCR狀態分層的OS
研究結果
具有不同ER和PR表達模式的HER2陽性乳腺癌的臨床表現和治療效果截然不同。值得注意的是，與ER-/PR-/HER2+患者相比，TPBC患者的pCR率顯著降低，即使在多變數分析中調整混雜因素後也是如此。然而，總人群中ER-/PR-/HER2+、單一HR+/HER2+和TPBC亞組的DFS和OS無顯著差異。鑑於ER和PR表達模式的預測意義，未來有必要開展選擇性靶向三種HR特異性亞型的新輔助臨床試驗。此外，需要進一步的研究闡明具有不同ER和PR表達模式的HER2陽性乳腺癌的潛在分子基礎，從而促進更好的個體化治療。
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參考文獻：
[1]Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2012 Oct 4;490(7418):61-70.
[2]Loibl S, Gianni L. HER2-positive breast cancer. Lancet. 2017 Jun 17;389(10087):2415-2429.
[3]Chen H, Gui X, Zhou Z, et al. Distinct ER and PR expression patterns significantly affect the clinical outcomes of early HER2-positive breast cancer: A real-world analysis of 871 patients treated with neoadjuvant therapy. Breast. 2024 Jun;75:103733.
[4]Allison KH, Hammond MEH, Dowsett M, et al. Estrogen and progesterone receptor testing in breast cancer: ASCO/CAP guideline update. J Clin Oncol 2020;38:1346–66.
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