NSCLC治療手段不斷革新，一文為您解讀！
肺癌是全球範圍內最常見的惡性之一，其中非小細胞肺癌（NSCLC）約佔肺癌病例的85%[1]。作為醫學界的重點研究物件之一，NSCLC的治療涉及多種手段，從手術到放射治療，再到化療、免疫治療、靶向治療，隨著各種診療方法的不斷進步，也為NSCLC患者的生存預後提供了更多可能性和機會。本文基於Yaser Alduais等人在Medicine上發表的題為“Non-small cell lung cancer (NSCLC)：A review of risk factors, diagnosis, and treatment”的綜述[2]，探討不同治療方式的應用場景以及時機，現攫取相關重點內容，以饗讀者！
手術
手術是治療早期NSCLC的主要方式，包括肺葉切除術（肺葉的手術切除）、楔形切除術（將腫瘤手術切除並保留健康肺組織，當無法切除整個肺葉時採用）、肺段切除術（當無法切除完整肺葉時的另一種方法，通常適用於肺組織和淋巴結而不是楔形切除），以及肺切除術（當腫瘤靠近心臟時，切除整個肺）。肺切除術的風險比肺葉切除術更高。儘管如此，許多接受手術治療的患者可能會發展出遠處轉移或區域性復發，因此他們需要接受輔助治療，例如放射治療、化療和靶向治療。
放射治療
放射治療利用高能光束破壞癌細胞的DNA，從而殺死癌細胞。該療法可以抑制腫瘤進展或消除人體特定部位的腫瘤，對於手術或化療不敏感的NSCLC患者，可將放療作為姑息治療的一部分以改善其生活質量。對於僅有肺部單個小結節而無任何轉移的早期NSCLC患者，立體定向放射治療是一種有效的治療方法，其優點包括低成本、高便利性以及高生存率。
化療
化療透過抑制腫瘤細胞的生長、分裂和增殖來摧毀癌細胞。對於NSCLC患者來說，化療是常見的治療方式之一。雖然化療能夠延長患者的壽命並改善生活質量，但總體生存率仍然較低。
靶向治療
靶向治療可減緩癌細胞的生長和擴散，但不會對健康細胞產生不良影響。在NSCLC中，靶向治療通常是針對一些特定基因突變或蛋白質異常的藥物。常見的靶向治療包括：
（EGFR）突變及EGFR抑制劑
在美國，約10%-15%的肺癌患者的EGFR突變檢測結果為陽性，而亞洲患者的腫瘤中EGFR突變頻率更高（總體達51.4%）[3-4]。許多EGFR抑制劑已經獲得了中國國家藥品監督管理局（NMPA）批准用於EGFR突變NSCLC患者的治療，一代、二代EGFR-TKI有埃克替尼、厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、達可替尼等，三代EGFR-TKI有奧希替尼、伏美替尼、阿美替尼、貝福替尼、瑞齊替尼、瑞厄替尼等六款上市用於EGFR突變NSCLC患者的治療*。其中奧希替尼、伏美替尼、阿美替尼、貝福替尼等三代EGFR-TKI對比吉非替尼或厄洛替尼一線治療晚期EGFR陽性NSCLC患者均具有更長的無進展生存期（PFS）。
間變性淋巴瘤激酶（ALK）突變& ROS1融合及ALK抑制劑& ROS1抑制劑
NSCLC患者ALK突變發生率大約為5%[5]，而ROS1融合或突變則更為罕見。目前NMPA獲批靶向ALK和ROS1突變的藥物包括：克唑替尼、塞瑞替尼、阿來替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、瑞普替尼、伊魯阿克和依奉阿克*。
KRAS G12C突變及KRAS G12C抑制劑
在診斷為晚期NSCLC的患者中，約20%-25%的肺癌患者攜帶KRAS突變，目前NMPA未獲批上市靶向KRAS突變藥物*。
NTRK融合及NTRK抑制劑
NTRK融合突變可以在多種腫瘤中出現，在肺癌患者中則比較罕見。目前NMPA針對NTRK融合實體瘤的國內外獲批藥物有兩款：拉羅替尼、恩曲替尼*，用於治療攜帶NTRK基因融合區域性晚期或轉移性實體瘤患者。
BRAF V600突變及BRAF V600抑制劑
NSCLC患者中有2%存在BRAF突變，其中BRAF V600突變佔一半以上[6]。NMPA已經批准達拉非尼聯合曲美替尼治療具有BRAF V600突變且化療期間疾病進展的患者*。
MET 14外顯子跳躍突變及MET抑制劑
MET基因異常包括MET 14外顯子跳躍突變、基因擴增、基因融合和蛋白過表達。腫瘤的發展、生存、侵襲和轉移都受到MET突變的影響，約有3%-4%的NSCLC患者存在MET突變[7]。目前針對MET 14外顯子跳躍突變的NSCLC患者，NMPA批准的藥物有特泊替尼、卡馬替尼、賽沃替尼、谷美替尼、伯瑞替尼*。
RET融合及RET抑制劑
約2%的NSCLC患者存在RET融合突變，目前NMPA批准的藥物有普拉替尼和塞普替尼*。
*：截止至2024年6月30日
免疫治療
免疫檢查點是維持自身免疫穩態的免疫調節因子，可調節機體免疫應答[8]。正常情況下，腫瘤細胞使部分免疫檢查點失活，造成抗腫瘤免疫反應失調，從而促進腫瘤生長和增殖。而免疫檢查點抑制劑（ICIs）可透過抑制免疫檢查點介導的免疫耐受，增強免疫細胞活性，啟用機體自身的免疫應答，從而發揮抗腫瘤作用。臨床研究表明，針對PD-1、CTLA-4和PD-L1的靶向治療具有益處。對於NSCLC患者的免疫療法包括免疫治療單藥、雙免療法或是免疫聯合化療。免疫治療單藥或與化療結合被廣泛用於治療對靶向治療耐藥的晚期NSCLC患者。
PD-(L)1抑制劑
PD-1通路可能對免疫系統抑制腫瘤進展的能力至關重要。目前NMPA批准治療NSCLC的PD-1抑制劑有納武利尤單抗、帕博利珠單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗、西米普利單抗等；PD-L1抑制劑有度伐利尤單抗、阿替利珠單抗等。
CTLA-4抑制劑
相較於PD-1/PD-L1抑制劑單藥在腫瘤治療領域的廣泛應用，CTLA-4抑制劑在雙免疫療法中的應用豐富了腫瘤免疫治療方式，其中以PD-1/PD-L1抑制劑聯合CTLA-4抑制劑的雙免疫療法最為常見。目前伊匹木單抗已經獲批上市與納武利尤單抗聯合用於不可手術切除的、初治的非上皮樣惡性胸膜間皮瘤（MPM）成人患者。
· 小結 ·
隨著現代醫學診療手段的不斷進步，不同診療方法之間的聯合應用為NSCLC的治療帶來了創新，但NSCLC患者的生存現狀仍存在許多未被滿足的治療需求。對於個性化治療，識別準確的NSCLC亞型分類至關重要，相信未來會出現更多精準有效的治療方案，共同面對肺癌治療領域存在的諸多挑戰。
參考文獻：
[1]Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: globocan estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209–49. doi: 10.3322/caac.21660.
[2]Alduais Y, Zhang H, Fan F, et al. Non-small cell lung cancer (NSCLC): A review of risk factors, diagnosis, and treatment. Medicine (Baltimore). 2023 Feb 22;102(8):e32899. doi: 10.1097/MD.0000000000032899.
[3]Shi Y, Au JS, Thongprasert S, et al. A prospective, molecular epidemiology study of EGFR mutations in Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology (PIONEER). J Thorac Oncol. 2014;9:154–62. doi: 10.1097/JTO.0000000000000033.
[4]Kawaguchi T, Koh Y, Ando M, et al. Prospective analysis of oncogenic driver mutations and environmental factors: Japan molecular epidemiology for lung cancer study. J Clin Oncol. 2016;34:2247–57. doi: 10.1200/JCO.2015.64.2322.
[5]Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR, et al. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2010;363:1693–703. doi: 10.1056/NEJMoa1006448
[6]Kinno T, Tsuta K, Shiraishi K, et al. Clinicopathological features of nonsmall cell lung carcinomas with BRAF mutations. Ann Oncol. 2014;25:138–42. doi: 10.1093/annonc/mdt495
[7]Awad MM, Oxnard GR, Jackman DM, et al. MET Exon 14 mutations in non-small-cell lung cancer are associated with advanced age and stage-dependent MET genomic amplification and c-Met overexpression. J Clin Oncol. 2016;34:721–30. doi: 10.1200/JCO.2015.63.4600
[8]Ephraim R, Fraser S, Nurgali K, et al. Checkpoint Markers and Tumor Microenvironment: What Do We Know?［J］. Cancers (Basel), 2022, 14: 3788. doi: 10.3390/cancers14153788
審批編號：CN-147625 過期日期：2025-2-19
*本材料由阿斯利康提供，僅供醫療衛生專業人士進行醫學科學交流，不用於推廣目的。
*“醫學界”力求所發表內容專業、可靠，但不對內容的準確性做出承諾；請相關各方在採用或以此作為決策依據時另行核查。
