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高亞東醫生詳解相關臨床研究及最新資料。
近年來哮喘的患病率顯著增加，過敏性哮喘（Allergic Asthma，AA）作為其中的重要型別，佔哮喘人群的60%~80%，其發生會嚴重影響患者生活質量，造成巨大的社會經濟負擔，嚴重時可導致死亡[1]。過敏原特異性免疫治療（Allergen Immunotherapy，AIT）是唯一有可能改變“過敏程序”的對因治療手段，目前已經廣泛用於過敏性鼻炎（Allergic Rhinitis，AR）和AA等過敏性疾病的治療，具有短期療效、長期療效、預防療效等[1,2]。其中，最容易被忽視的就是其對於過敏性疾病發生髮展的“預防療效”。AA居於“過敏程序”最末端，這為其預防提供了可能性；同時，相比於其他過敏性疾病，AA對患者的危害更大，迫切需要加強AA的預防。研究顯示[1]，AIT對“過敏程序”的干預可能對AA的發生發展具有一定的預防作用，從而避免或減少哮喘對患者造成的不利影響。本文特此梳理與總結，以期為AA的防治提供參考。
效果可期，AIT在AA中的預防療效及臨床證據
AIT在過敏性疾病預防中的作用概述
AIT的機制包括：降低效應細胞（主要為肥大細胞和嗜鹼性粒細胞）的活性及減少脫顆粒，誘導過敏原特異性和B細胞，促進抑制性細胞因子如白介素（interleuki，IL）10、轉化生長因子（Transforming Growth Factor，TGF）β 和IL35的產生，抑制2型固有淋巴樣細胞（group 2 innate lymphoid cell，ILC2）的分化和活化，增加過敏原特異性IgG4封閉抗體等，從而改變機體對過敏原的反應，達到對致敏過敏原減敏和（或）免疫耐受的目標[3,4]，是目前唯一能改變過敏性疾病自然程序的治療手段。
目前，AIT的應用方式主要為皮下免疫治療（subcutaneous immunotherapy，SCIT）或舌下免疫治療（sublingual immunotherapy，SLIT），通常需要3年以上的療程，不僅可以減輕患者的症狀，減少症狀控制性藥物的使用[5]，還能阻斷“過敏程序”，對過敏性疾病起預防作用。具體體現在以下多個環節：（1）對於已致敏但尚未過敏的人群，可以減少新發過敏原致敏及過敏症狀的出現；（2）避免單一過敏患者發展為多重過敏；（3）避免AR及其他過敏性疾病發展為AA；（4）控制哮喘的發展，減少哮喘的用藥，避免哮喘反覆發作[6]。有研究證實，AIT可以降低氣道高反應性，如提高乙醯甲膽鹼反應閾值，效果可以持續至結束治療4年後[7]。
AIT與AA的三級預防
疾病的預防主要在病因預防、臨床前預防和臨床預防三個層面進行，即三級預防。鑑於AA對患者個人和社會經濟的重大影響，應建立AA的三級預防體系[8,9]。
AIT與AA的一級預防
AIT主要在母、嬰兩個層面參與AA的一級預防，即，親代（母親在孕前或孕期）透過AIT降低子代患過敏性疾病的風險；過敏高風險嬰幼兒，生命早期透過AIT預防過敏原致敏。對於過敏高風險嬰幼兒，生命早期透過AIT預防過敏原致敏，可能糾正過敏高風險患兒免疫系統成熟缺陷，避免輔助性T細胞2（Th2）偏移，繼而介導耐受，減少過敏原致敏[1]。
一項回顧性佇列研究發現，父母任一方或者雙方在其出生前行AIT的兒童，患哮喘的風險低於父母患過敏性疾病但未行AIT的兒童，兩組兒童哮喘的OR值分別為0.63（95%CI：0.53~0.79）和1.36（95%CI：1.22~1.67）[10]。
蟎過敏預防研究（MAPS）是第一個研究屋塵蟎（HDM）SLIT片劑對非致敏嬰兒一級預防作用的試驗。該研究篩選了111名5月齡過敏高風險但未致敏的嬰兒，分別給予屋塵蟎SLIT片劑和安慰劑處理，每3個月進行1次常見吸入性和食物過敏原皮膚點刺試驗，觀察致敏和哮喘的發生率，直至6歲[11-13]。12個月時，結果顯示，治療組16%出現皮膚點刺陽性，對照組為30.4%，提示塵蟎AIT可以降低過敏高風險嬰幼兒的任一過敏原致敏率（P=0.03），具有一級預防作用[12]。治療結束5年後（受試者6歲時）對受試者再次進行哮喘相關評估，結果顯示，治療組2.9%的兒童確診為哮喘，而對照組比例達16.8%，也提示塵蟎AIT可以有效預防過敏高風險嬰幼兒發展為AA（P=0.04）[13]。這一研究表明，早期給予塵蟎SLIT片劑可減少兒童哮喘，為嬰幼兒人群的一級預防提供了安全性、可行性和有效性的初步證據。
AIT與AA的二級預防
AIT對AA的二級預防體現在兩個方面，一是對某些過敏原致敏患者透過AIT治療避免過敏症狀的出現、預防新的過敏原致敏；二是對患AR、過敏性結膜炎、特應性皮炎的患者透過AIT治療減少AA的發生。對致敏未過敏的“健康”兒童實施的AIT又稱為過敏原免疫預防（Allergen immunoprophylaxis，AIP）。
AR兒童有很高的AA發生風險[14]，AIT可以阻止疾病的進展，預防哮喘的發生。Grazax哮喘預防試驗招募了812例（5-12歲）患有草花粉AR且無明顯哮喘史的兒童。研究3年草花粉SLIT片劑對哮喘發生風險的預防作用。治療結束後隨訪2年，結果顯示，較之對照組，SLIT片劑組哮喘症狀明顯減輕，用藥顯著減少（OR=0.66，P<0.036）[15]。
預防性過敏治療研究對完成為期3年花粉過敏原AIT的季節性AR結膜炎兒童進行隨訪，結果顯示[16-18]，與未接受AIT的兒童相比，接受AIT治療的兒童治療後3年、5年、10年氣道高反應性明顯下降，證實花粉AIT具有預防AR發展為哮喘的作用。
德國的一項大樣本（118754例AR患者）回顧性真實世界研究顯示[19]，AIT可以使AA發展為哮喘的風險降低40%（RR=0.60，95%CI：0.42~0.84），且AIT療程3年或3年以上者較3年以下者預防效果更好。
表1. AR患者中哮喘的發生率
AIT與AA的三級預防
AA的三級預防是對已出現喘息、咳嗽、胸悶等哮喘症狀和（或）透過肺功能相關檢查確診了AA的患者，給予規範診斷和積極治療及其他防範措施，避免哮喘進一步惡化，即“已病防變”和“病後防復”。
一項為期6年的研究顯示，138例單純塵蟎過敏的哮喘兒童，隨機分別接受塵蟎AIT或常規藥物治療3年，治療結束3年後AIT組新的過敏原致敏率遠低於對照組（24.6% vs 66.7%）[20]。
一項前瞻性研究中，塵蟎過敏的35例哮喘患者接受4~5年塵蟎SLIT片劑治療並隨訪10年，肺功能指標如峰值呼氣流速（PEF）顯著改善，中重度哮喘患者比例較前顯著減少，而單純基礎治療（除蟎措施+適當的藥物治療）的哮喘患者則未觀察到上述改變[21]。
一項過敏原免疫治療的真實世界（REACT）研究納入了2350例接受塵蟎AIT的AR和（或）哮喘患者和64740例對照組患者，隨訪6年，與對照組相比，塵蟎AIT患者哮喘處方量減少10.8%（P=0.015），哮喘發作的風險顯著降低（OR=0.83，P=0.052）[22,23]。上述研究補充了現有的AIT在哮喘三級預防中作用的隨機對照試驗證據的不足，證實了AIT在真實世界中治療AR及AA的長期和持續有效性。
圖1. 塵蟎AIT的療效
亟待關注，我國哮喘的發病現狀及2030年哮喘將誘發的疾病負擔
近年來，哮喘的發病率呈上升趨勢。據估計，2019年全球哮喘患病人數達2.62億人，患病率為3.4%[24]。根據2012~2015年期間開展的全國性橫斷面中國肺健康（CPH）研究顯示，中國的哮喘患病率估計為4.2%，即4570萬患者。2024年，我國一項針對《亞洲和西方主要國家哮喘發病率的模式和趨勢及其到2030年的預測》研究顯示[25]，在模型1中，預計到2030年，美國哮喘的年齡標準化發病率最高(1970.07/100,000，95% CI, 533.05–4455.03)；在東亞，中國的發病率將超過日本，約為韓國的2倍，且中國的發病率也將較2020年大幅上升84.47%。在1990年~2030年間，中國和泰國的哮喘發病率預計將會增加，年均百分比變化（AAPC）在0.70%至1.80%之間。在新增病例方面，預計2020年~2030年期，中國的新增病例增幅最大，為83.26%，其次是法國42.00%和泰國41.56%。
表2. 2020年~2030年間新發哮喘病例數量的變化預測
由於我國哮喘控制良好的患者比例一直不令人滿意，城市中30%的哮喘兒童未得到及時診治[26]，20%的兒童哮喘未達到良好控制[27]。儘管近年來哮喘相關死亡率有所下降，但患者仍面臨著哮喘的沉重負擔。加之我國人口眾多，隨著哮喘發病率的逐年上升，預計至2030年僅哮喘這一疾病就將為我國造成巨大的社會經濟負擔。
增加重視與行動，防治哮喘勢在必行
因此，增加對於哮喘防治的重視和行動，勢在必行。作為目前已知的可以改變過敏性疾病自然程序並具有長期療效的治療方法，AIT在哮喘的防治中具有重要作用，不僅可以減輕AA患者的症狀，減少症狀控制性藥物的使用，還能阻斷“過敏程序”，防止AR發展成AA，防止新發致敏的發生，對AA具有一級、二級和三級預防作用。未來，期待能有更多的研究為AA的預防提供更多的依據和有效手段，以降低更多過敏性疾病患者發生哮喘的風險。
專家簡介
高亞東 主任醫師
德國Marburg大學博士，主任醫師，現任浙江大學醫學院附屬第一變態反應（過敏）科主任
過敏領域排名第一期刊《Allergy》編委，《Allergy》最高引文獎
擔任中國醫師協會變態反應醫師分會委員，中國康復醫學會變態反應疾病康復專委會副主任委員，中國老年保健協會過敏性疾病專委會副主任委員等學會任職
主要研究方向: 過敏性哮喘，過敏原免疫治療，上皮屏障
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