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藥物研發快速進展，未來仍需不斷探索。
撰文：鹿其臨
稽核：張鵬教授
肥胖是多種常見慢性病的重要危險因素，影響到全身多個系統，對患者造成極大影響。隨著醫療技術水平的發展，相應的治療手段也在日益進步，我國目前已有多種減重藥物獲批，減重手術也在更多肥胖患者中普及開來，患者對生活方式干預外的藥物和手術治療手段的接受度逐步提高。那麼，減重藥物與減重手術對於肥胖患者而言哪個更具有臨床意義？臨床上又該如何抉擇，以讓患者得到精準的個體化治療？這些問題或許還困擾著我們。
2024年11月13至16日，中華醫學會糖尿病學分會第二十六次學術會議（CDS 2024）於南京盛大召開。在15日的“肥胖病因學與治療”專題研討中，來自首都醫科大學附屬北京友誼醫院的張鵬教授為我們帶來了精彩的專題分享，講述了減重手術、傳統標準化治療以及新型減重藥物（AOM）對肥胖相關代謝疾病患者的臨床意義與未來探索。醫學界特將此次分享中的精彩內容整理成文，以饗讀者。
減重手術的治療效果優於傳統治療方案
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是全球慢性肝病最常見的原因，影響了55%的2型糖尿病患者以及75%的肥胖患者，其可進展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH），特徵是肝細胞損傷和炎症，可誘發肝纖維化，導致終末期肝病（肝硬化、肝衰竭和癌症），並與心血管疾病風險增加有關。NASH患者通常被建議減輕體重，但僅靠生活方式干預很少能實現體重減輕目標。
張鵬教授介紹道，BRAVES研究探索了減肥手術（Roux-en-Y胃旁路術或袖狀胃切除術）與生活方式干預+藥物（降糖藥）治療對NASH患者的有效性和安全性，主要終點為術後1年NASH緩解，且無纖維化進展；次要終點為肝纖維化改善至少1級，且NASH無進展。
結果顯示手術組達到主要終點的受試者百分比顯著高於生活方式干預+藥物治療組（57% vs 16%；P<0.0001）；與生活方式干預+藥物治療組相比，Roux-en-Y胃旁路術組NASH緩解機率高出3.60倍，袖狀胃切除術組高出3.67倍。手術組術後肝酶濃度均有臨床和統計學意義上的顯著降低，而生活方式干預+藥物治療後肝酶的變化較小且無統計學意義（圖1）。
另一項研究探索了減重手術治療肥胖患者高血壓的有效性，臨床終點為治療干預後降壓藥物至少減少30%，且血壓控制良好。經過5年隨訪，Roux-en-Y胃旁路術組有80.7%的受試者達到臨床終點，藥物治療（抗高血壓）組僅有13.7%的受試者達到臨床終點（圖2）。
圖2
總的來說，減重手術的應用優於“傳統的藥物強化治療”，張鵬教授總結道，但隨著AOM的問世，情況又逐漸發生轉變。
AOM發展迅猛，屢創新高
張鵬教授介紹道：“近年來，基於胰高糖素樣肽-1（GLP-1）靶點的減重藥物不斷發展，減重結局屢創新高。包括GLP-1受體激動劑利拉魯肽、司美格魯肽，葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）/GLP-1雙受體激動劑替爾泊肽，GLP-1/胰高血糖素（GCG）雙受體激動劑瑪仕度肽，GLP-1/GIP/GCG三受體激動劑Retatrutide等等。”
多項研究都證實了AOM的減重效果，如司美格魯肽STEP系列的11項研究表明其在不同人群中都能達到較為理想的減重效果，且對肥胖相關的心血管結局有顯著改善。替爾泊肽主要的3期隨機對照試驗（RCT）SURMOUNT研究也表明其在多種肥胖患者中都能達到優異的減重效果；在SYNEWGY和SUMMIT研究中能看到其對肥胖相關合並症也有改善作用，包括NASH、阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）和心衰等。
未來將探索何為體重“達標”
整體來看，AOM的減重效果大約為10%-25%，而減重手術的效率大約在15%-35%，減重醫療器械則約為10%-20%。但實際減重效率太高的手術會造成嚴重的營養不良問題。研究也表明，術後3年、5年，Roux-en-Y胃旁路術的減重效率為26.8%和23.4%，胃袖狀切除術則為20.2%和18.6%。也就是說，以上幾種減重治療方法的減重效果已十分相近，臨床醫生在選擇方案時更難抉擇。
張鵬教授指出，我們需要考慮清楚減重的目標到底是多少。體重指數（BMI）為40kg/m2的肥胖患者減重15%或20%後BMI降為34kg/m2或32kg/m2，仍屬於肥胖狀態，此時的減重是否充分？此外，減重後肥胖患者還會面臨“反彈”的問題。因此肥胖作為一種疾病需要給治療“達標”一個定義，這是我們未來需要深入探索的方向之一。
張鵬教授點出，肥胖患者減重治療還可以套用腫瘤治療的思路。常規治療可先進行手術後應用AOM，儘可能減輕體重至正常狀態，降低復胖風險，即“輔助治療”；對於中重度肥胖症，患者可進行先AOM減重，再手術治療的“新輔助治療”；針對藥物敏感的肥胖症或者較易治癒的輕度肥胖，可單純透過AOM實現“根治性治療”；而在肥胖終末狀態手術風險極高，需要透過全身性治療來控制病情進展，並儘量減重緩解肥胖相關疾病，這適用於無法治癒的極重度肥胖症患者的“姑息性治療”。不僅如此，肥胖治療未來也可像腫瘤治療一樣探索靶向治療和免疫治療的深層模式，以求達到體重“達標”，實現疾病的真正逆轉。
小結
總的來說，對於肥胖相關代謝疾病，減重手術優於傳統的“藥物強化治療”（即糖尿病使用降糖藥，高血壓使用降壓藥），而減重手術與AOM孰優孰劣，還需要更多的臨床證據證實。
目前來看，AOM正在快速發展，藥物的新靶點越來越多，有效性越來越強，而減重手術的發展相對緩慢。未來，手術和藥物的聯合應用將是一大重點探索方向，我們還將著力於肥胖症的精準分型、精確診斷、精確治療，體重達標及肥胖相關代謝疾病的逆轉也將有實現的希望。
參考文獻：
[1] Verrastro O, Panunzi S, Castagneto-Gissey L, et al. Bariatric-metabolic surgery versus lifestyle intervention plus best medical care in non-alcoholic steatohepatitis (BRAVES): a multicentre, open-label, randomised trial. Lancet. 2023 May 27;401(10390):1786-1797. doi: 10.1016/S0140-6736(23)00634-7.
[2] Schiavon CA, Cavalcanti AB, Oliveira JD, et al. Randomized Trial of Effect of Bariatric Surgery on Blood Pressure After 5 Years. J Am Coll Cardiol. 2024 Feb 13;83(6):637-648. doi: 10.1016/j.jacc.2023.11.032.
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責任編輯丨小林
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