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對於具有高度復發和致殘風險的NMOSD病例，如何當機立斷確定治療方案？
視神經脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD）是一組由自身免疫細胞介導的以視神經和脊髓受累為主的中樞神經系統炎症性疾病。NMOSD好發於青壯年，女性居多，臨床上多以嚴重的視神經炎和縱向延伸的長節段橫貫性脊髓炎。有研究顯示，起病年齡較大（＞48歲）、首發為視神經炎、基線擴充套件殘疾狀態量表（Expanded Disability Status Scale，EDSS）評分較高（≥2.5）顯著增加視盲的風險，遲髮型NMOSD（年齡＞50歲）、首次發病出現運動症狀或四肢癱瘓、長節段脊髓受累均為運動障礙預後不良的高危風險因素[1,2]。
對於這類NMOSD患者，臨床上如何在病程早期制定有效的治療方法，以降低致殘風險、保障良好預後？本期一例52歲中年女性NMOSD患者的診治經歷或可為大家帶來一點思考，該患者以視物重影症狀起病，症狀逐漸加重，並新發雙下肢麻木、無力、排尿困難症狀，逐漸進展至不能行走，1周內EDSS進展至8分，確診NMOSD後予以激素衝擊聯合丙種球蛋白治療後症狀仍無明顯好轉，隨即啟動抗IL-6R療法，予IL-6R抑制劑單次靜滴並序貫以薩特利珠單抗皮下注射規律治療半年，期間未再復發，且患者雙下肢肌力恢復至4級，感覺障礙好轉，排尿困難消失，EDSS降至5分。
病例介紹
患者女，52歲。因“視物雙影1月，下肢麻木無力1周”入院。既往體健。
患者於入院前1月感冒後出現視物重影，症狀進一步加重，伴頭暈、噁心嘔吐，對症治療後症狀未見好轉。1周前出現雙腳麻木，後麻木感逐漸進展至上腹部，入院前1天前出現右下肢無力伴排尿困難，入院當日出現左下肢無力，無法行走。
入院後查體示雙眼複視，無明顯眼震，餘顱神經未見明顯異常。雙上肢肌力正常，雙下肢肌力1級，肌張力正常，腱反射活躍，劍突以下痛覺減退，右手及右前臂部分割槽域痛覺減退。雙下肢病理徵陽性。EDSS評分為8分。
完善常規化驗、感染、風溼免疫、腫瘤標誌物、心電圖、肝膽脾彩超、肺部CT示總膽固醇升高（5.63mmol/L ↑）、鱗狀細胞癌相關抗原2.2 ng/mL ↑，餘未見明顯異常。完善腰穿，腦脊液壓力低至測不出，腦脊液常規：細胞數為150×106/L ↑；腦脊液生化：糖：2.48mmol/L ↓ ，氯：118mmol/L ↑，總蛋白：1208mg/L ↑。脫髓鞘抗體示AQP4抗體陽性（腦脊液中滴度為1:3.2；血清中滴度為1:32），MOG、GFAP、MBP抗體陰性。
圖1 A圖及B圖：頭MRI T1WI；C圖：頭MRI DWI；D圖：頭MRI SWI。結果提示：腦橋背側近四腦室底Flair像可疑訊號異常病灶（症狀一月/病灶恢復中）。
圖2 A圖及B圖：頸椎MRI T2WI+T1WI增強：C2-T2節段受累，可見斑片狀強化；C圖及D圖：胸椎MRI T2WI+T1WI增強：T1-T7節段受累，可見斑片狀強化。
結合症狀、生物標誌物結果、脊椎MRI影像學表現，患者被確診為AQP4抗體陽性NMOSD。針對急性期治療，予以甲潑尼龍1000mg衝擊，階梯減量至120mg/d後加用丙種球蛋白靜脈連續滴注5天，經治後患者雙下肢肌力無明顯改善，仍為1+級。為遏制殘疾進展，隨即應用IL-6R抑制劑單次靜脈滴注，並序貫以薩特利珠單抗皮下注射治療，規律治療半年後隨訪，查體示患者雙下肢肌力恢復至4級，右手及右前臂部分割槽域痛覺恢復存在，未再出現排尿困難，EDSS評分為5分。
病例討論
本病例描述了一例52歲中年NMOSD女性患者的診治經過，患者起病時首先表現為視力障礙，進一步出現肢體麻木、無力並進展至無法行走，伴有排尿困難，結合臨床症狀、影像學特徵（脊椎MRI可見長節段病灶）、血清及腦脊液AQP4抗體陽性結果，最終確診為AQP4抗體陽性的NMOSD。為遏制肢體殘疾進一步加重趨勢，引入IL-6R抑制劑單次滴注後，序貫以薩特利珠單抗，在第0、2和4周進行前三次皮下注射給藥，每次120mg，後每月給予一劑120mg維持劑量，輔以康復訓練，隨後患者未再發作，肢體殘疾進展得到遏制，半年後隨訪時患者肢體肌力恢復至4級，EDSS評分從8分降至5分。
NMOSD首發時多表現為視神經炎症狀或脊髓炎症狀，或同時存在視力下降、雙下肢無力或四肢無力，發病急性期可見視力、肌力、感覺、尿便障礙，患者一般呈急性或亞急性起病，分別在數天內和1~2個月內達到高峰，少數慢性起病者的病情在數月內呈進行性加重[3]。感染是導致NMOSD患者發病和復發的誘因，在15%-35％的NMOSD病例中發病前有病毒感染[4]。發病年齡較大與脊髓炎發作次數與程度相關，且女性患者的復發風險隨著年齡的增長而增加[5]。本例患者即一例遲髮型NMOSD女性患者，感冒後以視神經炎和脊髓炎起病，進展迅速，其脊髓受累節段較長，從C2~T7均可見病灶，部分節段呈橫貫性損傷，入院時EDSS達8分，具有多種預後不良的高危因素。
治療上予以激素衝擊聯合丙種球蛋白治療後，患者症狀仍無明顯好轉，提示應轉換治療思路。相較於傳統療法，免疫靶向治療能夠精準識別並調節免疫系統中的關鍵分子，減少對正常免疫系統的影響。在一眾免疫靶向治療藥物中，薩特利珠單抗具有“靶點精確、納入醫保、用藥方便、長期有效”的特點，因此在前期療效未達預期時，為本例患者選擇了薩特利珠單抗進行治療，治療後患者未再復發，運動、感覺、排尿障礙均有所好轉。
作為一種抗IL-6R單克隆抗體，薩特利珠單抗能以高親和力結合膜結合型和可溶性IL-6受體，全面、精準、高效、持久抑制NMOSD致病關鍵環節，透過抑制IL-6介導的初始T細胞向輔助性T細胞17（Th17）分化導致的Th17/（Treg）失衡、B細胞分化為漿母細胞以及致病性AQP4抗體的產生等異常自身免疫啟用，以及防止血腦/血眼屏障破壞、中樞神經系統炎性細胞浸潤、脫髓鞘等與中樞神經系統損傷[6]。在SAkura系列研究的開放標籤延長期，患者接受薩特利珠單抗治療的最長時間超過9年，結果顯示，AQP4抗體陽性NMOSD患者接受薩特利珠單抗維持治療後91%的患者（95%CI, 83%-95%）無嚴重複發，83%（95%CI, 74%-90%）無持續EDSS惡化[7]，目前已成為我國《中國視神經脊髓炎譜系疾病診斷與治療治療（2021版）》中用於NMOSD緩解期治療的A級推薦藥物。
專家述評
識別AQP4抗體陽性NMOSD患者疾病復發、疾病嚴重程度、預後相關的風險因素，對於個體化治療策略至關重要。本例中年女性患者起病年齡較晚（52歲），首次發病即同時出現視神經炎及脊髓炎症狀，且症狀呈逐漸進展，基線EDSS評分達8分。急性期時予以激素衝擊聯合丙種球蛋白治療後症狀仍無明顯好轉。
此前一項德國的回顧性研究顯示NMOSD患者經甲潑尼龍衝擊治療後僅17.0%獲得完全緩解，65.4%獲得部分緩解，隨後進行第二次衝擊治療或聯用血漿置換、免疫吸附或丙種球蛋白等手段干預，仍有患者症狀不能緩解[8]。因此，當臨床上高危NMOSD患者對傳統治療效果欠佳時，應儘早啟動靶向治療。薩特利珠單抗精準靶向IL-6訊號通路，阻斷了NMOSD致病關鍵環節，其預防復發、延緩殘疾進展乃至長期療效已具備豐富的循證證據，2023年年底該藥物被正式納入國家醫保目錄，並且其皮下注射、可居家給藥的用藥方式也為患者提供了更大便利。因此，對於殘疾程度嚴重、具有與本例患者相似的高復發、高致殘風險因素的AQP4抗體陽性NMOSD患者，薩特利珠單抗可作為優選的免疫靶向製劑。
專家簡介
李磊 教授
哈爾濱醫科大學附屬第二醫院主任醫師，教授
醫學博士，博士後，研究生導師
從事神經病學的臨床、教學和科研工作20餘年
中華醫學會神經病學分會第八屆委員會頭痛協作組委員
中國卒中學會頭痛分會常務委員
中國醫院教育協會神經免疫專業委員會常務委員
中國老年醫學學會神經病學分會常務委員
中國罕見病聯盟/北京罕見病診療與保障學會 重症肌無力協作組委員
黑龍江省醫學會神經病學分會常務委員
黑龍江省腦血管學會卒中免疫分會主任委員
黑龍江省卒中學會免疫分會副主任委員
於2010年度赴美國芝加哥大學研修一年，主要從事神經免疫疾病，腦血管疾病，頭痛、神經系統變性病的臨床與科研工作
參考文獻：
[1] Wang L, Du L, Li Q, et al. Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder With Anti-Aquaporin-4 Antibody: Outcome Prediction Models[J]. Front Immunol, 2022,13:873576.
[2] Ma X, Kermode A G, Hu X, et al. Risk of relapse in patients with neuromyelitis optica spectrum disorder: Recognition and preventive strategy[J]. Mult Scler Relat Disord, 2020,46:102522.
[3] NMOSD的病程發展有什麼特點？Accessd by https://mp.weixin.qq.com/s/0mHULrfAEKOe-MWlBa8Onw
[4] S. Ahmad, G.P. Mondal, R. Bhattacharyya, et al., Neuromyelitis optica spectrum disorders, Journal of the Neurological Sciences (2020).
[5] Luo W, Shi Z, Kong L, et al. Patterns of neuromyelitis optica spectrum disorder attacks in different age groups and sexes depending on the status of immunosuppressive therapy: A retrospective cohort study[J]. Eur J Neurol, 2024,31(3):e16178.
[6] Fujihara K, Bennett J L, de Seze J, et al. Interleukin-6 in neuromyelitis optica spectrum disorder pathophysiology[J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2020,7(5).
[7] Long-term efficacy of satralizumab in patients with aquaporin-4-IgG-seropositive (AQP4-IgG+) neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD): Updated analysis from the open-label SAkuraMoon study the roll-over, open-label study SAkuraMoon.2024 AAN.
[8] Kleiter I, Gahlen A, Borisow N, et al. Neuromyelitis optica: Evaluation of 871 attacks and 1,153 treatment courses. Ann Neurol. 2016 Feb;79(2):206-16.
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