*僅供醫學專業人士閱讀參考
聚焦治療新進展，大咖共話新輔助治療的療效優勢與臨床挑戰。
我國作為胃癌大國，面臨著與日韓等國不同的挑戰：早期胃癌診斷率低，多數患者確診時已處於進展期或晚期[1] ，這一現狀使得區域性進展期胃癌（LAGC）的治療成為研究的熱點和難點。由於全球範圍內，手術仍然是LAGC的唯一根治手段，因此，進展期胃癌的研究大多著眼於提升手術根治率（術前新輔助干預）和鞏固術後療效（術後輔助治療）方面，而隨著新輔助治療（包括術前化療、放化療或圍手術期化療）研究的資料不斷積累，越發彰顯出新輔助/圍手術期化療在進展期胃癌治療中的地位 [2] 。
在這一背景下，醫學界特邀復旦大學附屬腫瘤醫院朱曉東教授蒞臨訪談間，為我們綜合分析國內外LAGC新輔助治療的研究現狀，探討不同治療模式的優勢與挑戰，並展望未來的研究方向，以期為臨床實踐提供指導和參考。本文特此整理訪談精華內容，以饗讀者。
01、我國是胃癌高發國家，與日本和韓國相比，早期胃癌的診斷率顯著較低，導致大多數患者在確診時已處於進展期或晚期。針對這一現狀，當前國內外對LAGC的研究進展如何？
朱曉東 教授：
我國是胃癌高發國家，相較於日本和韓國，我國早期胃癌的診斷率較低，導致進展期和晚期胃癌患者的比例更高[1]。因此，提升這些患者的治療效果在很大程度上影響著我國胃癌患者總體五年OS率的提高。進展期胃癌的治療一直以來都是胃癌研究中的熱點和難點。目前，全球範圍內，手術仍然是進展期胃癌唯一的根治手段，因此，提高手術切除率並鞏固手術療效顯得尤為重要。這一現狀也促使了三種主要治療模式的形成：以美國為代表的術後輔助放化療模式、歐洲的圍手術期化療模式以及亞洲國家的術後輔助化療模式。
由於確立美國術後放化療模式的INT0116研究[3]存在一些不足之處。例如該研究中手術淋巴結清掃僅為D0而非計劃中的D2，術後放療的不良反應率較高且完成度較低，單純手術組的五年OS率遠低於亞洲國家的資料，因此這一模式一直備受質疑。此外，亞洲的D2根治術後輔助放化療的ARTIST研究[4]和ARTIST-2研究[5]，以及圍手術期放化療的相關研究均未能證實術後放療能夠延長患者OS。因此，近年來根治術後輔助放療的地位愈發降低。
此外，確立新輔助/圍手術期策略的重要研究包括MAGIC[6]、FFCD9703[7]和FLOT-4[8]，這些研究均立足歐洲人群資料。其中，經典的MAGIC研究顯示，圍手術期化療相較於單純手術，其五年OS率提升了13%（從23%提高至36%）。而高強度的FLOT-4方案與MAGIC中的ECX方案相比，五年OS率進一步提高至45%，現已成為歐洲大多數國家的標準治療模式。在亞洲國家中，術後輔助化療策略的重要研究包括ACTS-GC[9]、CLASSIC[10]和JACCRO GC-07[11]研究等，其五年OS率在72%至78%之間。僅入組III期患者的GC-07研究也達到了三年無復發生存（RFS）率66%。儘管亞洲研究的資料明顯優於歐美，但兩類研究入組的人群存在顯著差異。歐美圍手術期研究入組的是影像學評估能夠手術的進展期胃癌患者，實際上近1/3的患者並未能完成根治術。而亞洲的術後輔助化療研究則僅納入完成根治術後的患者，這類人群本身的生存期就相對較好。因此，近年來，亞洲也在積極開展新輔助化療的研究，已開展多項大型III期臨床研究進行探索。
02、胃癌的新輔助治療定義如何？胃癌新輔助治療（或稱圍手術期治療）相較於常規手術及術後化療在臨床實踐中具備哪些顯著優勢？
朱曉東 教授：
胃癌新輔助治療是在評估患者能夠接受根治性手術的前提下，於術前進行的治療，包括放療、化療或放化療。這一策略在多種惡性腫瘤治療中均有應用，如乳腺癌、直腸癌中，主要目的為保留臟器功能，如保乳、保肛，而在胃癌中，其主要目標是提高根治率，而非保留臟器功能。
新輔助治療的優勢包括：
1.改善手術結果：透過降低腫瘤分期，提高手術切除率，降低腫瘤細胞活性，減少術中腫瘤播散，以及消除潛在的微轉移灶，從而降低術後轉移和復發的風險。
2.篩選不適合手術的患者：排除那些生物學行為差、進展迅速的胃癌患者，避免無效手術。
3.更好的化療耐受性和完成度：術前化療相較於術後化療具有更高的耐受性和完成度，更利於保持高的血藥濃度，提高治療效果。
4.更有利於術後治療決策：透過對比手術前後的病灶變化和術後標本，準確評估臨床緩解率和病理學有效率，為術後治療決策提供依據。新輔助化療的組織病理學反應與預後呈正相關。
綜上所述，新輔助治療的核心優勢在於提高手術切除率、殺滅微小轉移灶、降低轉移風險，從而改善胃癌患者的預後。
03、當前，國內外關於LAGC的術前新輔助化療或放化療的研究現狀如何？在這兩種治療策略中，哪一種可能療效更佳?
朱曉東 教授：
新輔助治療因其在降低腫瘤分期、提高切除率、消滅微小轉移灶和降低轉移風險方面的潛在益處，吸引了歐美及中日韓的專家們積極開展術前新輔助/圍手術期化療或圍手術期化療加放療的研究。
今年ASCO會議上，TOPGEAR研究[12]結果顯示，術前圍手術期化療加放療（CRT）並未影響治癒性切除率，也與毒性或手術併發症發生率的增加無關。相反，術前CRT可以提高病理完全緩解（pCR）率及腫瘤降期。然而，在圍手術期化療中加入術前CRT並未改善可切除胃癌和胃食管結合部腺癌的OS。
此外，在亞洲圍手術期（新輔助）化療的研究方面，中國的RESOLVE研究[13]證實，SOX圍手術期化療模式在T4aN+及T4bNany人群中相較於術後XELOX輔助化療存在OS獲益。此外，韓國的PRODIGY研究[14]則表明，在T2、T3N+及T4Nany的進展期胃癌中，術前DOS化療相比標準單藥替吉奧輔助化療也顯示出總生存獲益。儘管一些專家對這兩項研究結果持保留態度，但畢竟這是新輔助治療相較於術後輔助化療確實能改善OS的證據。
隨著晚期一線免疫治療的證據不斷增加並改變了治療格局，胃癌專家們開始關注免疫聯合化療是否能進一步提升圍手術期治療的效果。近年來，國內外眾多研究對此進行了探索，結果顯示免疫聯合化療作為新輔助治療能夠顯著提高pCR率。然而，目前尚缺乏證據表明新輔助免疫聯合化療能夠提高OS率。
04、鑑於新輔助化療相較於術後輔助化療在某些研究中顯示出更多的治療優勢，是否可以將新輔助化療作為進展期胃癌的標準治療方案進行全面推廣？
朱曉東 教授：
關於新輔助化療是否應在進展期胃癌中全面推廣，這是一個值得深入探討的問題，我們可以透過對其與術後輔助化療的優劣勢進行權衡。
現有圍手術期化療研究已顯示，術前化療具有的優勢有：首先，降低腫瘤的T分期和N分期，從而提高R0切除率。其次，術前化療的耐受性和完成度更佳，使更多患者能夠順利完成計劃治療。
然而，術前化療也存在潛在劣勢。首先是過度治療的風險。以PRODIGY研究[14]為例，估計入組了11%的I期患者，同樣，RESONANCE研究[15] 中則推測約6.6%的患者為I期，這些患者被過度治療。透過提高入組患者的臨床分期標準，這一比例有望降低。日本JCOG1302A[16]研究顯示，若按cT3/cT4標準納入患者，約12.3%的I期患者將被過度治療，調整為cT3/cT4且淋巴結陽性可將該比例降至6.5%。
其次，術前化療可能導致手術延誤，儘管具體比例尚不明確。MAGIC、FFCD9703、PRODIGY、JCOG0501、RESOLVE和RESONANCE研究表明，未能進行手術的患者比例一般不超過8%，僅其中RESOLVE研究為13.65%。這一資料還包括因化療後快速進展而未能手術的患者。現在已知MSI-H/dMMR患者（約佔總人群的8%），若施行新輔助化療（不含免疫治療），反而會影響OS。因此，避免MSI-H/dMMR患者接受常規新輔助化療或將顯著降低手術延誤的風險。
最後，關於術前化療是否增加手術併發症方面，現有研究的彙總分析都未證實這一點，新輔助化療與否的患者手術併發症發生率是相當的。因此，透過精細化臨床分期，優先納入更多III期患者、儘量少納入I期患者，並排除MSI-H/dMMR患者，可以充分發揮新輔助化療的優勢，實現腫瘤降期與抑制微小轉移。
綜合來看，儘管並非所有（新輔助）研究結果均為陽性，但總體分析顯示，新輔助化療在相對分期偏晚的患者中確實展現出明顯優勢。儘管當前尚未有確定的分期界限，I/II期患者通常不需要術前治療，而III期以上患者則更傾向需要術前治療的介入。
05、關於新輔助免疫化療在胃癌治療中的地位，尤其是考慮到III期研究KNOTE-585的陰性結果，您如何看待其前景？未來的研究方向又應如何規劃？
朱曉東 教授：
隨著免疫治療在晚期胃癌一線治療中的地位不斷提升，免疫聯合化療能否進一步改善新輔助/圍手術期治療的效果，已成為進展期胃癌治療的重要熱點。
目前，免疫聯合化療在晚期一線治療中展現出高有效率和相對較輕的不良反應，使其在新輔助治療中，相較於傳統高劑量化療方案具有顯著優勢。大型研究如MATTERHORN[17]結果顯示，度伐利尤單抗聯合FLOT方案在圍手術期治療中顯著提高了pCR率。PERSIST研究也得出類似結果[18]，而KEYNOTE-585研究[19]則顯示帕博利珠單抗聯合化療顯著提高了pCR率。理論上，更高的有效率應帶來更高的R0切除率。
然而，KEYNOTE-585未能達到首要終點無事件生存期（EFS）的獲益，且未顯示生存獲益，令人意外。分析發現，該研究存在多項遺憾，可能與其陰性結果相關。首先，在統計學分析方面，首要終點EFS的Alpha值設定為0.0245，進行多次中期分析後（Alpha值被多次消耗），最終P值需小於0.0178才能為陽性，而最終P值為0.0198，導致試驗結果為陰性。若減少幾次中期分析，結果可能有所不同。其次，該研究入組標準為T3以上或N+患者，但實際入組的II期患者超過21%。相比之下，陽性研究RESOLVE入組的患者為T4aN+及T4bNany，分期更偏晚，更能體現新輔助化療的優勢。第三，研究未對CPS進行篩選，約四分之一患者CPS不詳或＜1，納入了較多的非免疫敏感人群。近期研究指出，CPS＜1的患者可能無法從免疫治療中獲益。最後，研究所用FP方案本身有效率較低且毒性較大，且與免疫治療聯合時的協同效應不如奧沙利鉑，可能在一定程度上削弱療效。然而，儘管KEYNOTE-585研究未達到首要終點，但它是一個非常接近成功的臨床研究。亞組分析顯示，III期患者及高CPS患者的EFS提升達到或接近統計學顯著性。這提示我們，後續研究應提高術前分期診斷能力，儘量納入更多III期患者和免疫優勢人群，並採用更合適的方案，以期獲得更好的治療效果。
因此，我對免疫治療時代進展期胃癌的新輔助治療仍充滿信心。關鍵在於充分利用新輔助治療的優勢，避免將I/II期患者納入，以發揮其降期和消滅微小轉移灶的效用，減少過度治療的風險。與此同時，儘量納入免疫優勢人群，並使用合適方案，以充分發揮免疫治療的潛力。
此外，近年來研究發現免疫與抗血管生成藥物、免疫與放化療之間存在增效協同作用，這些聯合治療模式在胃癌新輔助治療中也得到探索。例如，附屬瑞金醫院朱正綱教授團隊探索免疫聯合阿帕替尼和化療的DRAGON IV研究[20]結果發表在JCO雜誌，證實該聯合療法顯著提高了患者pCR率。總體而言，這些新興聯合治療模式為進展期胃癌的新輔助治療開闢了新的思路，未來能否帶來生存獲益和改善耐受性將是值得關注的重點。
專家簡介
朱曉東 教授
復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科主任醫師，博士生導師
中國抗癌協會腫瘤靶向治療專業委員會委員
上海市抗癌協會遺傳性消化道腫瘤專業委員會常務委員
上海市抗癌協會腫瘤生物治療專業委員會常務委員
上海市社會醫療機構協會腫瘤學分會結直腸專委會副主任委員
中國宋慶齡基金會腫瘤醫療及產學研聯盟理事
中國抗癌協會腫瘤營養與支援治療專業委員會腫瘤營養化療學組委員
上海市抗癌協會胃腸腫瘤專業委員會委員
上海市抗癌協會癌症康復與姑息治療專業委員會（CRPC）委員
Annals of Oncology Excerpts China Edition (GI Tumors) 編委
精彩資訊等你來
參考文獻：
[1]He, F., Wang, S., Zheng, R., et al. (2024). Trends of gastric cancer burdens attributable to risk factors in China from 2000 to 2050. The Lancet regional health. Western Pacific, 44, 101003.
[2]張一繁,謝通,彭智等.2023年度胃癌治療現狀與問題[J].腫瘤綜合治療電子雜誌,2024,10(01):1-8.
[3]Macdonald, J. S., Smalley, S. R., Benedetti, J., et al. (2001). Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. The New England journal of medicine, 345(10), 725–730.
[4]Lee, J. ∙ Lim do, H. ∙ Kim, S. et al. Phase III trial comparing capecitabine plus cisplatin versus capecitabine plus cisplatin with concurrent capecitabine radiotherapy in completely resected gastric cancer with D2 lymph node dissection: the ARTIST trial. J Clin Oncol. 2012; 30:268-273
[5]Park SH, Lim DH, Sohn TS, et al. A randomized phase III trial comparing adjuvant single-agent S1, S-1 with oxaliplatin, and postoperative chemoradiation with S-1 and oxaliplatin in patients with node-positive gastric cancer after D2 resection: the ARTIST 2 trial(). Ann Oncol 2021;32:368-74.
[6]Smyth EC, Wotherspoon A, Peckitt C, et al. Mismatch Repair Deficiency, Microsatellite Instability, and Survival: An Exploratory Analysis of the Medical Research Council Adjuvant Gastric Infusional Chemotherapy (MAGIC) Trial. JAMA Oncol 2017;3:1197-203
[7]Ashraf, N., Hoffe, S., Kim, R. French FNCLCC/FFCD 9703 study. The oncologist, 19(4), 431.
[8]Al-Batran, S. E., Homann, N., Pauligk, C., et al. FLOT4-AIO Investigators (2019). Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial. Lancet (London, England), 393(10184), 1948–1957.
[9]Sakuramoto S, Sasako M, Yamaguchi T, et al. Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S-1, an oral fluoropyrimidine. N Engl J Med 2007;357:1810-20.
[10]Bang YJ, Kim YW, Yang HK, et al. Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC): a phase 3 open-label, randomised controlled trial. Lancet 2012;379:315-21.
[11]Yoshida K, Kodera Y, Kochi M, et al. Addition of Docetaxel to Oral Fluoropyrimidine Improves Efficacy in Patients With Stage III Gastric Cancer: Interim Analysis of JACCRO GC-07, a Randomized Controlled Trial. J Clin Oncol 2019, 37(15):1296-1304.
[12]Leong T, Smithers BM, Haustermans K, et al. TOPGEAR: A Randomized, Phase III Trial of Perioperative ECF Chemotherapy with or Without Preoperative Chemoradiation for Resectable Gastric Cancer: Interim Results from an International, Intergroup Trial of the AGITG, TROG, EORTC and CCTG. Ann Surg Oncol 2017;24:2252-8.
[13]Zhang X, Liang H, Li Z, et al. Perioperative or postoperative adjuvant oxaliplatin with S-1 versus adjuvant oxaliplatin with capecitabine in patients with locally advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma undergoing D2 gastrectomy (RESOLVE): an open-label, superiority and non-inferiority, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2021, 22(8):1081-1092.
[14]Kang YK, Kim HD, Yook JH, et al. Neoadjuvant Docetaxel, Oxaliplatin, and S-1 Plus Surgery and Adjuvant S-1 for Resectable Advanced Gastric Cancer: Updated Overall Survival Outcomes From Phase III PRODIGY. J Clin Oncol. 2024 Jul 12:JCO2302167.
[15]Xinxin Wang. et al. Early results of the randomized, multicenter, controlled evaluation of S-1 and oxaliplatin as neoadjuvant chemotherapy for Chinese advanced gastric cancer patients (RESONANCE Trial).. JCO 38, 280-280(2020).
[16]Sato, Y., Mizusawa, J., Katayama, H., et al. (2020). Diagnosis of invasion depth in resectable advanced gastric cancer for neoadjuvant chemotherapy: An exploratory analysis of Japan clinical oncology group study: JCOG1302A. European journal of surgical oncology : the journal of the European Society of Surgical Oncology and the British Association of Surgical Oncology, 46(6), 1074–1079.
[17]Janjigian, Y. Y., Van Cutsem, E., Muro, K., et al. (2022). MATTERHORN: phase III study of durvalumab plus FLOT chemotherapy in resectable gastric/gastroesophageal junction cancer. Future oncology (London, England), 18(20), 2465–2473.
[18]Xuewei Ding et al. PERSIST: A multicenter, randomized phase II trial of perioperative oxaliplatin and S-1 (SOX) with or without sintilimab in resectable locally advanced gastric/gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC).. JCO 41, 364-364(2023).
[19]Bang YJ, Van Cutsem E, Fuchs CS, et al. KEYNOTE-585: Phase III study of perioperative chemotherapy with or without pembrolizumab for gastric cancer. Future Oncol 2019;15:943-52.
[20]Li, C. et al.Perioperative camrelizumab (C) combined with rivoceranib (R) and chemotherapy (chemo) versus chemo for locally advanced resectable gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma: The first interim analysis of a randomized, phase III trial (DRAGON IV). Annals of Oncology, Volume 34, S852.
* 此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點
