這項大型的隨機、安慰劑對照，雙盲試驗未顯示中風醒腦液能改善中重度腦出血患者功能預後、生存率和生活質量，但證實了藥物的安全性。
撰文 |凌駿
責編丨汪航
11月13日，創刊已滿201年的國際頂級期刊《柳葉刀》，首次刊登了一項中草藥多中心臨床研究，研究物件是由國醫大師陳紹宏教授研製的中藥複方製劑——中風醒腦液（ FYTF-919），其在臨床用於治療急性腦出血的時間超過20年。
為研究它的安全性和療效，廣東省中醫院郭建文團隊、復旦大學宋莉莉和Craig Anderson團隊共同牽頭，採取隨機雙盲對照試驗方法，自2021年起，在全國26家醫院的9000例患者中篩選了1648名急性腦出血患者。
研究結果顯示，在隨訪期內相較於安慰劑組，中風醒腦液未能改善中重度腦出血患者的功能恢復、存活率和健康相關的生活質量。
中藥的多中心臨床試驗
中風醒腦液是一種中藥製劑，由四種中草藥組成，主要成分包括紅參、三七、川芎、大黃。
在本次試驗中，研究人員招募了1648名平均年齡為67.1歲的患者，他們在症狀發作的48小時內被診斷為有症狀的自發性顱內出血，導致中至重度的神經功能障礙，表現為美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）至少8分，或格拉斯哥昏迷量表（GCS）7至14分。
在控制了年齡、性別、是否接受過手術治療等變數，且所有患者均接受了標準治療和醫療照護的基礎上，有817名患者使用了中風醒腦液治療，另外831名分配到安慰劑組，主要考察的指標是患者90天時的效用加權mRS評分。mRS是一種用於評估腦卒中患者神經功能恢復狀況的量表。
研究主要作者、廣東省中醫院郭建文教授公開向媒體介紹，安慰劑製作是此次試驗的一大挑戰——既要保障安全性，還要做到和中風醒腦液有相同顏色、口感、氣味、綜合性狀等。
最終，團隊透過與廣州某食品工業企業合作，用了近一年時間，才突破了相關技術瓶頸。研究稱，這款安慰劑是一種植物味溶液，沒有任何藥理活性，它由大豆肽和黑糖漿，輔食香精和麥芽糊精，鹽和味精組成，在外觀、氣味、味道等方面與中風醒腦液具有良好的一致性。
研究結果顯示，在90天時，使用中風醒腦液治療組和安慰劑組相比，兩組患者平均的效用加權mRS評分沒有任何差異，均為0.44分，而在次要終點，包括180天時的效用加權mRS評分，28天、90天、180天時的mRS原始分析，以及死亡率、殘疾率等方面，也沒有體現出統計學差異。
而“安全性”和“亞組分析”結果顯示，無論是不良事件還是嚴重不良事件，均未發現中風醒腦液會額外增加患者的健康風險。
在亞組分析中，腦出血量大於15ml、腦葉出血患者的治療效果體現出了顯著的異質性，這提示針對這一類患者，中風醒腦液可能有效。但研究人員同樣強調，由於亞組分析的資料量較小等原因，這一發現暫不可靠，有待進一步推進論證。
研究人員表示，此次研究有一定的侷限性，主要在於並未完全考量到全球不同人種、不同救治體系間的差異。
《柳葉刀》在同期評論文章中寫道：“中醫藥治療腦出血臨床研究（CHAIN試驗）採用循證研究框架評估了傳統中醫藥的療效和安全性，為評估傳統中醫藥提供了科學循證的方法典範。”
中風醒腦液已在臨床使用超20年
中風醒腦液的歷史可追溯至30多年前，當時陳紹宏是成都中醫藥大學附屬醫院的急診科主任，在急診患者中心，他看到腦血管疾病最為常見，其中腦中風又是死亡率和致殘率極高的病種。
當年，腦中風並沒有太好的治療方式，陳紹宏結合傳統中醫理論和臨床實踐，提出了腦中風的基本病機為“元氣虧虛為本，氣虛生瘀、血瘀生痰、痰鬱化火、火極生風”，並制定了“復元醒腦、逐瘀化痰、洩熱熄風”的治法，試圖最大可能保護患者未受損的腦細胞。
1986年，陳紹宏運用自己的理論，對一位昏迷的急性腦出血患者開出了有11味藥材的處方，成為中風醒腦液的雛形。據院方宣傳報道，患者在1個月後痊癒。
1988年，中風醒腦液研究立項，得到了相關資助，陳紹宏也在此後的10餘年裡對其進行了改良，處方由最初的11味減到4味。
根據成都中醫藥大學附屬醫院官網介紹，目前中風醒腦液是該院最受歡迎的院內製劑之一，功能主治為益氣醒腦，用於急性腦出血、急性腦梗死患者。透過口服或鼻飼飯後給藥，腦出血患者一天一瓶，分4次每次25ml，缺血性腦卒中患者則一日4次，每次20ml。
圖源：成都中醫藥大學附屬醫院
針對中風醒腦液相關藥理作用和臨床療效，既往國內有一些動物實驗和小樣本臨床研究陸續發表。今年5月，《中國中藥雜誌》發表的一項大鼠實驗提示，中風醒腦液可以透過抑制神經元的氧化應激反應，減少鐵死亡的發生，進而促進腦出血損傷的恢復。
2023年，成都中醫藥大學臨床學院的一篇碩士學位論文，也與此次《柳葉刀》研究呈相反結果。這項研究同樣採取了隨機雙盲對照，納入了西南地區8家單位101例患者，顯示經中風醒腦液治療後，患者的mRS評分、NIHSS 評分、致殘率、自理能力等方面均有改善。
事實上，在開展本次“《柳葉刀》研究”前，研究人員就對過往9個試驗（2項是安慰劑、雙盲對照）、共計1448名參與者進行了系統回顧和薈萃分析，結果顯示中風醒腦液能夠提高血腫清除率，降低患者死亡率並改善腦出血後的恢復。
但研究人員認為，由於樣本量小、單中心或方法學設定等方面的侷限，既往研究的循證級別普遍不高——這也是他們開展此次迄今為止規模最大、試驗設計相對最為完善的大型中藥腦卒中治療試驗的初衷之一。
研究人員表示，這一結果再次表明，需要進行科學嚴謹的隨機對照試驗來評估現有療法的有效性，包括已經在世界各地廣泛使用的傳統中藥。
研究釋出後，陳紹宏公開表示，希望在現有研究成果的基礎上，進一步對重症病人進行更深入的研究和觀察，另外在藥物製劑和毒理試驗方面，加快步伐，儘快開發出新藥。
參考文獻：
1.Traditional Chinese medicine FYTF-919 (Zhongfeng Xingnao oral prescription) for the treatment of acute intracerebral haemorrhage: a multicentre, randomised, placebo-controlled, double-blind, clinical trial
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(24)02261-X/abstract
2.郭世涵.中風醒腦液治療中重型腦出血術後的安全性和療效性評價的多中心、雙盲隨機安慰劑對照試驗[D].成都中醫藥大學,2023.DOI:10.26988/d.cnki.gcdzu.2023.000791.
3.李孟英,郭建文,邵翀羽,等.中風醒腦液透過抑制神經元鐵死亡發揮抗腦出血損傷的作用機制研究[J].中國中藥雜誌, 2024,49(17):4723-4733.DOI:10.19540/j.cnki.cjcmm.20240521.401.
來源：醫學界
校對：臧恆佳
編輯：趙 靜
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