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KRAS G12 NSCLC將迎來精準靶向治療福音
撰文：山頂上的小石頭
根據2022年國家中心資料顯示，肺癌每年新增病例及死亡率均位於所有惡性腫瘤的首位。在整體肺癌患者中，非小細胞肺癌（NSCLC）的發病率佔到了85%。隨著靶向治療探索的不斷深入，越來越多的NSCLC患者從中獲益，幫助肺癌患者實現有質量的長生存，也成為了我國肺癌患者慢病化規範管理的長遠目標。
近日，中國國家藥監局（NMPA）官網公佈的資料顯示，格索雷塞獲批用於治療至少接受過一種系統性治療的鼠類肉毒病毒癌基因（KRAS）G12C突變型的晚期NSCLC成人患者。
ORR達到52.0%，
突破“不可成藥”困境
KRAS作為最常見的致癌突變基因之一，常見於NSCLC、和結直腸癌中，其突變會啟用MAPK、PI3K-AKT-mTOR等訊號通路，促進細胞增殖和分化，還能夠對微環境產生影響，最終驅動腫瘤的發生。由於KRAS蛋白結構的特殊性，其表面相對光滑，缺乏與小分子藥物結合的“口袋”，同時KRAS對GTP親和力極強，藥物很難與GTP競爭，因此KRAS靶點在多年以來一直被認為是難以成藥。
基於KRAS靶點成藥的困 難性，對於KRAS突變患者的治療一直侷限於化療，直至2015年PD-（L）1抑制劑的出現，這部分患者才迎來了免疫治療的選擇。根據目前NCCN及CSCO指南推薦，化療單藥或聯合PD-（L）1抑制劑仍然為KRAS突變晚期NSCLC一線治療的首選。然而，根據多項探索性研究的資料顯示，免疫治療的獲益空間仍然有限，後線治療方案仍然存在著巨大的未被滿足的治療需求，以患者在肺癌診療精準靶向時代的治療需要。
此次獲批是基於一項開放標籤、多中心、單臂的II期研究，其結果全文發表於《柳葉刀-呼吸病學雜誌》。
■ 納入條件
該研究共招募了全國41家醫院的患者，主要納入標準為：具有KRAS G12C突變的區域性晚期或轉移性NSCLC，具有可測量病灶，曾接受過鉑類化療和免疫檢查點抑制劑治療後進展的成年患者，所有患者至少接受過一次格索雷塞治療。
■ 主、次要終點
主要終點是由盲態獨立審查委員會（IRC）根據RECIST v1.1評估的客觀緩解率（ORR），次要終點包括緩解持續時間（DoR）、疾病控制率（DCR）、至緩解時間（TTR）、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS），安全性和群體藥代動力學。
■ 最新研究結果
2024年WCLC大會上，上海市胸科醫院李子明教授以口頭報告的形式公佈了上述研究的最新進展。本次更新的資料中，截止日期為2024年5月17日，中位隨訪時間延長至12.3個月，27例（22%）患者仍在接受治療，96例（78%）結束治療，結束治療的主要原因為疾病進展。
療效方面，1例患者達到CR，63例患者達到PR，45例患者達到SD。IRC確認的ORR為52.0%（64/123，95%CI，42.8-61.1），DCR為88.6%（109/123，95%CI，81.6-93.6）。中位TTR為1.4個月（IQR：1.4，1.9），中位DoR為12.5個月（95%CI，8.3-NE）。中位PFS較之前延長，為9.1個月（95%CI，5.6-10.3），中位OS為14.1個月（95%CI，11.5-17.3）。
■ 安全性
安全性方面，共有118例（95.9%）患者報告了治療相關不良事件（TRAE），其中63例（51.2%）患者出現了3級或更高級別的不良事件。37例患者（30.1%）因TRAE導致劑量減少，51例患者（41.5%）因TRAE導致用藥暫停。沒有患者因TRAE而永久停藥。研究中未發現新的安全性訊號，大多數不良事件都得到了很好的控制。
聯合療法展現獲益希望，
精準靶向未來可期
此外，既往臨床前資料顯示，Ifebemtinib聯合KRAS G12C抑制劑在多個KRAS G12C突變的腫瘤模型中顯示出協同抗腫瘤作用。在2024年6月舉行的ASCO大會上，全球首創的FAK抑制劑Ifebemtinib（IN10018）聯合KRAS G12C抑制劑格索雷塞針對KRAS G12C突變NSCLC一線治療的Ib/II期研究以壁報的形式公佈了最新的獲益資料。
本研究招募了未接受系統性治療的區域性晚期或轉移性NSCLC受試者，受試者均可在腫瘤組織中檢測到KRAS G12C突變，接受的II期劑量（RP2D）為Ifebemtinib（100mg qd）+格索雷塞（600mg bid）。
截至2024年5月10日，共有33名患者被納入研究，其中31人可評估抗腫瘤效果。觀察結果顯示，作為雙口服、去化療的聯合治療方案，該療法的ORR達到90.3%，DCR達到96.8%。31例患者中共計28例達到PR，2例達到SD。DoR、PFS和OS的資料尚未成熟，仍在繼續隨訪中。
安全性方面，聯合應用的整體安全性與各自單藥治療一致。大多數與治療相關的不良事件（AEs）為1級或2級，僅有部分報告了3級AEs。
基於該聯合療法展現出的初步的安全性和耐受性，Ifebemtinib已經獲得NMPA的突破性治療資質和FDA的快速通道認定，二者在聯合治療中發揮的協同效應也有望進一步提升KRAS G12C抑制劑相關治療的應答水平和獲益空間。
總結
關於KRAS抑制劑在NSCLC治療中的探索還存在著諸多尚未解決的問題和有待進一步最佳化的空間。隨著KRAS靶點在實體瘤領域的探索不斷深入，會有越來越多的腫瘤患者成為精準靶向時代的切實獲益者。
參考文獻：
[1].Ziming Li,et al. Garsorasib in patients with KRASG12C-mutated non-small-cell lung cancer in China: an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial.Lancet Respir Med 2024 Published Online.June 10, 2024.
[2].https://cattendee.abstractsonline.com/meeting/20598/Session/153
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責任編輯：Sheep
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