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深度剖析T-DXd聯合放療治療HER2陽性腦轉移病例，共探腦轉移領域新進展。
2024年歐洲學內科學會亞洲年會（ESMO Asia）於當地時間12月6日-8日在新加坡召開，展示和討論亞洲及全球腫瘤學領域的最新研究及前沿進展。近年來，新型ADC藥物在乳腺癌治療領域頻傳捷報，同樣也在乳腺癌治療領域取得巨大突破。在本次大會青年醫生臨床病例討論會場，來自中國陸軍軍醫大學大坪醫院分享了一例T-DXd聯合放療治療HER2陽性晚期乳腺癌伴腦轉移患者的病例（摘要號：YO1）[1]，T-DXd聯合放療這一創新性的治療方案，為患者帶來長期的生存獲益，無進展生存期（PFS）長達30個月，這一案例為臨床實踐帶來了新的思考。值此契機，醫學界腫瘤頻道特邀陸軍軍醫大學大坪醫院徐琰教授對這一病例進行詳細的解讀及對當前乳腺癌腦轉移治療研究進展進行深入探討，以啟迪臨床實踐。
仍存挑戰，HER2陽性乳腺癌腦轉移的治療現狀
乳腺癌是女性中最常見的惡性腫瘤[2]，也是中樞神經系統轉移的第二大常見實體腫瘤[3]。在HER2陽性的晚期乳腺癌患者中，腦轉移的發生率高達25%-50%[4]。儘管乳腺癌的生存率因早期篩查、診斷和多樣化治療方法的提高而增加，但腦轉移患者的復發和預後仍是一個挑戰。有資料表明，乳腺癌伴腦轉移的總生存期（OS）大約為1年[5]。
圖1. HER2陽性乳腺癌患者腦轉移發生現狀
乳腺癌腦轉移的治療主要依賴於區域性治療，如手術和放療。手術適用於單發且較大的轉移瘤，但風險較高。放療分為全腦放療和立體定向放療，全腦放療適用於多發轉移患者，但可能引發認知障礙；立體定向放療則對小範圍轉移瘤效果顯著，但針對較大轉移瘤或多次應用時存在困難 [6] 。
針對HER2陽性晚期乳腺癌伴腦轉移患者的治療方案，涵蓋了化療、單克隆抗體、酪氨酸激酶抑制劑（TKI）及ADC等多種手段。部分單克隆抗體雖具備穿透血腦屏障的能力，但其顱內濃度較低，可能無法達到實現客觀緩解所需的水平[7]。已有研究指出，曲妥珠單抗與帕妥珠單抗的聯合應用，或可在一定程度上延緩腦轉移的進展，然而其總體療效仍相對有限[8,9]。小分子TKI藥物的聯合治療方案，展現出了較高的ORR，或可成為乳腺癌腦轉移治療的新方向 [10-13] 。此外，新型ADC藥物及其聯合治療方案在HER2陽性乳腺癌腦轉移的治療領域內也已取得了一系列重要進展。
走進病例，ADC藥物聯合放療治療HER2陽性腦轉移取得長期獲益
■病例簡介
42歲絕經前女性，2011年因“發現右乳腫塊”來院就診。
■診療經過
乳腺超聲發現右乳4*5cm腫塊，確診為浸潤性導管癌II級，免疫組化顯示ER/PR陽性，HER2陰性。
2011年1月，行多西他賽和吡柔比星化療，後進行7年內分泌治療（1年他莫昔芬和6年亮丙瑞林聯合阿那曲唑）。
2018年1月，病情進展為HER2陽性乳腺癌伴隨骨轉移，經氟維司群聯合來曲唑治療後症狀控制。
2021年3月1日，ctDNA檢測提示腫瘤負荷增加，2022年患者出現頭痛和眩暈，MRI顯示腦部多髮結節和腫塊，最大位於右頂葉，確診為腦轉移。
圖2. 腦轉移灶影像學資料
2022年6月起，患者開始接受德曲妥珠單抗（T-DXd） q3w 5.4mg/kg治療。2個週期後，左小腦半球和雙側大腦半球的病灶明顯縮小，從3.3*3.2cm縮小至3.0*2.6cm。5個週期後，顱內病灶進一步縮小至2.5*2.1cm，顱內水腫和腦室受壓情況有所改善，患者的頭痛症狀逐漸減輕。
圖3. 接受T-DXd治療後腦轉移灶變化情況
2023年2月，患者進行了SRS治療，覆蓋右顳葉、右腦室后角、右頂葉和小腦。3月的腦MRI顯示右頂葉病灶縮小至1.7*2.0cm。隨後接受了12個週期的T-DXd治療。10月的頭部MRI顯示腦轉移病灶穩定，但PET-MRI顯示左枕葉代謝和FAPI攝取上升，以及雙側半球輕度不均勻增加，因此進行了第二次SRS治療。
5個週期T-DXd治療後，PET-MRI顯示右枕葉病變增加，左枕葉顯著抑制，右頂葉轉移灶縮小，雙側大腦半球和小腦病變未見代謝或FAPI攝取增加。
圖4. 接受SRS治療後腦轉移灶的變化情況
患者接受T-DXd聯合放療治療至今，並仍在持續獲益中，PFS長達30個月。
剖析病例，與專家共話HER2陽性晚期乳腺癌腦轉移的現在與未來
■ADC藥物更進一步，HER2陽性乳腺癌腦轉移困境逐漸被打破
近年來，ADC藥物在HER2陽性晚期乳腺癌治療領域也取得了許多突破性進展，在腦轉移治療領域的療效同樣令人側目，逐漸打破原有以單抗、TKI和化療為主的治療格局。2023年ESMO大會上公佈了DESTINY-Breast01、02、03研究的彙總分析，旨在分析DESTINY-Breast01、02、03研究中T-DXd在基線腦轉移乳腺癌患者中的療效與安全性[14]。研究結果顯示，對於穩定性腦轉移患者，T-DXd組和對照組的CNS-ORR分別為45.2%和27.6%，CNS-中位PFS分別為12.3個月和8.7個月。這一研究結果證實了T-DXd在HER2陽性晚期乳腺癌腦轉移患者中的療效，為腦轉移患者提供新的治療選擇。
圖5. DESTINY-Breast01/02/03彙總分析的療效結果
2024年ESMO BC大會上首次公佈了DESTINY-Breast07研究T-DXd在HER2陽性乳腺癌腦轉移患者中的資料[15]。研究顯示，顱內療效方面，IC-ORR為60.0%，包括12例完全緩解和9例部分緩解，IC-中位DOR為14.2個月，中位PFS為15.4個月。這表明T-DXd對活動性腦轉移具有良好的療效，為臨床應用提供了新的循證依據。
圖6. DESTINY-Breast07研究T-DXd治療HER2+乳腺癌腦轉移患者的IC-ORR及IC-PFS資料
2024年ESMO大會上首次公佈了針對HER2陽性晚期乳腺癌腦轉移患者的DESTINY-Breast12研究結果，該研究為T-DXd在治療腦轉移患者方面的療效提供了大樣本前瞻性研究的直接證據[16]。研究結果顯示，腦轉移佇列的中位PFS為17.3個月，12個月PFS率為61.6%，同時，12個月CNS-PFS率與之相近，達到58.9%，這一結果揭示了T-DXd在全身和中樞神經系統中的療效幾乎保持一致；在腦轉移患者中，77例穩定腦轉移患者的CNS-ORR為79.2%。
圖7. DESTINY-Breast12研究的PFS和CNS PFS資料
上述研究為臨床治療乳腺癌腦轉移提供了新的治療選擇，也增強了對系統治療方案的信心。基於T-DXd在腦轉移治療領域的重大突破，國內外多項指南均推薦T-DXd作為HER2陽性乳腺癌腦轉移患者的二線治療優選方案。2024年CBCS指南中，T-DXd作為HER2陽性乳腺癌（無論是否有腦轉移）二線治療的唯一“推薦”用藥[17]。
■聯合治療前沿進展，ADC藥物或可在HER2陽性腦轉移中獲得新機遇
ADC藥物在聯合治療策略上也進行了深入探索，為腦轉移患者提供了新的治療選擇。目前，多項研究正在進行中，包括評估T-DXd與圖卡替尼聯合使用的HER2CLIMB-04研究[18]。2024年ESMO大會公佈的T-DXd聯合放療國際多中心回顧性研究顯示，T-DXd與放療結合是一種潛在的治療組合，並且放療並不會增加毒性[19]。2024年SABCS大會將釋出T-DXd聯合吡咯替尼的TROPHY研究結果[20]。這些聯合治療策略有望提高治療效果，推動HER2陽性乳腺癌腦轉移的治療進展，為患者帶來希望。
圖8. T-DXd與放療聯合治療的國際多中心回顧性研究安全性資料
隨著醫療技術的飛速發展，ADC藥物及其他相關藥物在乳腺癌的治療領域內已取得了顯著的成效，諸多創新的聯合治療策略正不斷革新現有的治療方式。本次所分享的T-DXd聯合放療用於治療HER2腦轉移乳腺癌患者的病例，腦轉移灶顯著縮小，患者實現了長期的生存獲益，為臨床實踐提供了極具價值的參考依據。此病例不僅為患者開闢了新的生存途徑，而且有力證實了放療與靶向治療相結合在腦轉移患者中潛在的生存優勢。同時，這些聯合治療策略有望增強治療效果，並克服單一療法所面臨的耐藥性問題，進而推動HER2陽性乳腺癌腦轉移藥物治療策略的發展，為患者帶來全新的希望，也為臨床醫學領域提供了更為寬廣的治療視野。
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