新藥湧現注入治療新機，三聯方案帶來強效阻斷。
轉移性激素敏感性（mHSPC）階段是前列腺癌腫瘤進展為轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的一個重要轉折點，新診斷mHSPC若不加以干預，最終會步入前列腺癌的終末期mCRPC，預後更加惡化。2024版《CSCO前列腺癌診療指南》指出，高瘤負荷mHSPC治療的Ⅰ級推薦為雄激素剝奪治療（ADT）為基礎的綜合治療，例如ADT+達羅他胺+多西他賽。
遼寧省醫院王喆醫師分享了一例晚期高瘤負荷前列腺癌的診療經過，該患者初診時為截癱狀態，為轉移性高瘤負荷前列腺癌合併多發骨轉移、淋巴結轉移，依據當時的國際主流治療趨勢以及《CSCO前列腺癌診療指南》，患者接受地加瑞克+達羅他胺+多西他賽治療。治療3周後複查睪酮快速下降，達到去勢水平。治療17個月後，總PSA從＞2000ng/ml降至37ng/ml，患者可自主離床活動。針對上述病例，遼寧省腫瘤醫院曾宇教授、遼寧省腫瘤醫院單廣夷教授進行點評剖析。
病例分享
基本資訊：患者男性，2022年10月28日，初診時68歲。
主訴：檢查發現前列腺癌伴多發骨轉移3日。
現病史：患者因腰痛、下肢麻木、尿頻、尿急等症狀就診於當地醫院，行PSA檢查提示明顯升高，後行PET-CT提示前列腺癌伴多發骨轉移。入院時二便已出現失禁狀態。
查體：平車推入病房，T9以下平面失去感覺，截癱狀態，肛診前列腺質硬如石。ECOG：4分。
輔助檢查：
本院總PSA＞2000ng/ml，遊離PSA＞250ng/ml。
外院PET-CT：前列腺右側葉外周帶代謝增高，考慮惡性病變可能大；視野內多發骨代謝增高伴骨質破壞，考慮惡性病變骨轉移；T9錐體椎管不完整，考慮惡性病變轉移可能大。
圖1. PET-CT檢查結果
病理活檢：2022年10月31日，行局麻經會陰前列腺穿刺活檢術。前列腺兩側葉均可見前列腺腺泡腺癌，GS最高評分：4+5=9分，左側可見表達神經內分泌標記，兩側葉均可見神經侵犯。
臨床診斷：前列腺惡性腫瘤（T4N1M1b）、全身多處骨繼發惡性腫瘤、盆腔內淋巴結繼發惡性腫瘤、截癱狀態。
治療經過：
2022年10月，患者開始接受地加瑞克+多西他賽+達羅他胺治療，輔以RANKL抑制劑抗骨轉移治療。治療3日後，複查鹼性磷酸酶（ALP）無明顯反彈，ALP升高往往與骨轉移的進展相關，提示避免了進一步骨破壞。隨著治療時間的延長，ALP水平持續下降。
圖2. 2022年10月-2023年1月ALP水平變化
圖3. 2023年3月-2024年3月ALP水平變化
治療3周後複查睪酮快速下降，由3.64ng/ml降至0.24ng/ml，目前國際上公認的去勢水平是睪酮<0.5ng/ml，此時患者處於去勢水平。後續，患者的睪酮水平長期處於0.2ng/ml以下，睪酮水平<0.2ng/ml可作為臨床更佳治療預後的參考指標。
圖4. 2022年10月-2023年2月睪酮水平變化
總PSA和遊離PSA一直處於下降趨勢。
圖5. 2023年1月-2023年9月總PSA水平變化
圖6. 2022年11月-2023年3月遊離PSA水平變化
治療約2個月左右，患者小便基本恢復自控能力，拔除尿管，可自行排尿。
治療約3個月後，患者下肢感覺逐步恢復，大便逐步可控。
治療後約4-5個月後，患者可恢復床旁站立。
治療約半年後，患者可拄拐離床活動。
治療約1年，患者ALP完全下降至正常水平內。
截至2024年3月末，共治療17個月，總PSA從＞2000ng/ml降至37ng/ml，表現出持續下降狀態。患者可自主離床活動，繼續接受地加瑞克+達羅他胺聯合治療。
2023年6月，患者總PSA和遊離PSA水平顯著升高，患者病情進展到mCRPC階段。患者基因檢測結果顯示，存在CDK12體系突變，成功入組奧拉帕利臨床試驗專案（PROspect研究），目前正在第一週期治療隨訪中。
專家點評
曾宇教授：三聯療法可顯著改善mHSPC患者的總生存期（OS），地加瑞克在三聯方案中佔據重要地位。
幾乎所有開始對去勢治療敏感的前列腺癌最終都會發展為去勢抵抗，因此延緩進展至mCRPC是mHSPC患者的重要治療目標。近年來，隨著研究的不斷深入，在單純ADT治療的基礎上，前列腺癌患者使用ADT聯合新型內分泌治療已經取得了顯著的臨床獲益，mHSPC的治療從ADT單藥治療跨入了聯合治療時代。
從單純ADT到ADT+雄激素受體通路抑制劑（ARPI）/多西他賽，再到ADT+ARPI+多西他賽，mHSPC患者的OS逐漸改善，體現了聯合增效的確切作用。以ARASENS為代表的Ⅲ期研究結果已經清楚表明，ADT的三聯治療方案可為mHSPC患者帶來OS、無進展生存期（PFS）及其他相關終點（如進展至CRPC的時間、疼痛進展時間）等多維度的獲益。亞組分析顯示，初治和復發亞組、高瘤負荷和低瘤負荷亞組、高危和低危亞組、高齡人群和總人群的OS均一致顯著改善。因此，對於適合接受化療的患者，可以考慮提供ADT+ARPI+多西他賽治療，尤其是高瘤負荷、高危或初治患者。
本次分享的高齡患者前列腺癌穿刺Gleason評分高達9分，PET-CT檢查提示前列腺癌伴全身多發骨轉移和盆腔淋巴結轉移，表明患者處於高瘤負荷狀態，並且處於截癱狀態。面對此類患者，傳統治療方案顯現出侷限性，亟需一種更為強效且安全的綜合治療方案以延長患者生存期。依據當時的CSCO指南和NCCN指南以及患者家屬要求給予最佳治療的意願，考慮到科室及本人親自參與及管理ARASENS研究的多年經驗，給予患者地加瑞克+多西他賽+達羅他胺的三聯療法，輔以RANKL抑制劑抗骨轉移治療。從生存隨訪資料來看，截至2024年3月末，共治療17個月，PSA顯著下降並且持續下降狀態，患者的生活質量明顯改善，由截癱狀態轉變為可自主離床活動，目前仍在地加瑞克+達羅他胺治療中。
總的來說，對於新發高負荷前列腺癌患者，從OS的循證等級證據級別來看，可首選三聯治療方案。無論是何種聯合方案，ADT治療仍然處於基石地位。ADT治療常用的藥物包括促性腺激素釋放激素（GnRH）激動劑和GnRH拮抗劑，地加瑞克是唯一在中國上市的GnRH拮抗劑。考慮到腫瘤負荷高、危險程度更高的患者，使用GnRH激動劑經常會出現“睪酮反跳”現象，而使用地加瑞克能夠非常快速、深度地降低患者的睪酮水平，同時不會產生“睪酮反跳”現象，其作為ADT的標準方案，可應用貫穿前列腺癌患者全程管理，為患者帶來持久獲益。
單廣夷教授：地加瑞克憑藉作用機制優勢，助力前列腺癌患者實現多重獲益，對骨轉移患者更具有保護作用。
ADT治療期間，睪酮水平反映了治療的效果，而PSA濃度則反映了疾病的控制情況，最好的情況是睪酮和PSA均保持在較低水平。例如，前列腺癌ADT期間和確診CRPC時，以睪酮水平<0.5ng/ml為去勢標準。ADT期間睪酮下降到更低水平（即深度降酮），與更佳的疾病預後和轉歸相關。ADT常用兩類抑制睪酮生成的藥物包括GnRH激動劑和GnRH拮抗劑，兩者的作用機制不同。
GnRH激動劑能夠作用於下丘腦並競爭性結合GnRH受體，從而透過負反饋調節抑制靶器官分泌睪酮，進而降低體內睪酮水平，然而其負反饋機制會引起一過性睪酮升高，即“睪酮反跳”，該現象與臨床症狀加重相關，例如下尿路症狀（LUTS）增加、急性腎衰、骨轉移患者骨痛加重和脊髓壓迫。研究顯示，尼魯米特+布舍瑞林治療的前列腺癌患者中29%有骨痛的發生和惡化。初次使用亮丙瑞林+氟他胺治療，大部分患者的病情不會緩解，甚至會惡化，包括73%-77%的患者發生疼痛、88%-90%的患者病情改變、65%的患者ALP變化。GnRH拮抗劑可以競爭性結合垂體中的GnRH受體，快速抑制內源性GnRH對垂體的興奮作用，數小時內直接阻斷黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）的分泌，從而迅速降低睪酮水平且不會出現睪酮一過性的激增現象。FSH的抑制對於前列腺癌患者腫瘤生長、骨吸收以及對肥胖的抑制都是存在著巨大的作用。
我國的前列腺癌患者診斷時分期較晚，約有70%的患者在初診時已經出現腫瘤轉移，其中骨骼是最常見的腫瘤轉移部位，約有75%轉移性前列腺癌患者為骨轉移，其他少見部位轉移也可合併骨轉移，骨轉移往往會發生顯著的併發症，嚴重威脅生命，因此骨轉移的治療已經成為了前列腺癌綜合管理的重要組成部分。GnRH激動劑會直接或間接刺激前列腺癌患者體內的癌細胞和轉移性癌細胞，造成進一步骨破壞。而GnRH拮抗劑透過直接阻斷機制，可避免GnRH激動劑和FSH介導的癌性骨代謝所造成的進一步骨破壞風險。臨床研究也證實，地加瑞克與亮丙瑞林相比，能更深度抑制FSH（FSH較基線減少百分比：89% vs 54.8%)。
在前列腺癌中，血清ALP升高往往與骨轉移的進展相關。CS21研究比較了地加瑞克與亮丙瑞林在控制前列腺癌患者血清ALP水平方面的活性，結果顯示，在第364天，地加瑞克較亮丙瑞林可顯著降低轉移性前列腺癌患者ALP水平（96 vs 179 IU/L）。該研究證實對於前列腺癌骨轉移患者，地加瑞克可顯著降低ALP水平，並且可能延長對骨轉移的控制時間，有助於延緩疾病進展。還有研究證實，地加瑞克聯合抗雄藥物治療後，在第28天S-ALP值出現暫時升高，接著逐漸下降，並維持1年未顯著升高。此外，地加瑞克耐受性良好，與亮丙瑞林相比，地加瑞克的尿路感染（3% vs 9%）和肌肉骨骼事件（關節痛：4% vs 9%）等不良反應發生率更低。因此，對於類似本次分享的存在承重骨轉移的患者，推薦使用GnRH拮抗劑地加瑞克進行治療。
不僅如此，在療效方面，GnRH拮抗劑地加瑞克可為患者帶來多重獲益。PRONUNCE研究證實，地加瑞克治療達到深度降酮（<0.2ng/ml）的患者比例顯著優於亮丙瑞林（80% vs 67.8%）。中國PANDA研究證實，中國前列腺癌患者接受地加瑞克治療後，PSA-PFS高達82.3%且顯著優於戈舍瑞林的71.7%（P=0.038）。LUTS在前列腺癌患者就診時作為首發症狀的比例接近60%，研究證實地加瑞克較GnRH激動劑治療能更有效改善中/重度LUTS及晚期前列腺癌患者的國際前列腺症狀評分（IPSS）。總的來說，地加瑞克具有更優的作用機制，並獲得多項臨床研究證據支援，其快速直接抑制睪酮和PSA水平療效確切，可為患者帶來持久快速獲益。
專家簡介
王喆 醫師
中國醫科大學泌尿外科學碩士，在讀博士
遼寧省生命科學學會泌尿生殖腫瘤診治與康復委員會委員
全國泌尿免疫病例大賽第二名
長期在臨床診治泌尿系生殖腫瘤等多種泌尿外科常見疾病
目前主管科室多項全球性臨床試驗，熟悉泌尿生殖腫瘤疾病的最新前沿治療方案及全程管理，對免疫檢查點抑制劑的臨床應用及用藥管理有豐富的經驗
發表多篇臨床科研文章，參與及發表SCI文章3篇
專家簡介
曾宇 教授
中國醫科大學 外科學博士
日本香川大學 腫瘤學博士
美國約翰霍普金斯大學 博士後、講師
遼寧省腫瘤醫院泌尿外科主任 主任醫師/博士生導師
“遼寧省高校攀登學者”
中國抗癌協會青年常務理事
中國醫師協會男科學分會委員
中國老年學會老年醫學會腫瘤分會委員
遼寧省醫學會泌尿分會青年委員
亞洲男科學會常務委員
美國癌學會高階會員
美國基礎泌尿外科學會資深會員
專家簡介
單廣夷教授
遼寧省腫瘤醫院（大連理工大學附屬腫瘤醫院，中國醫科大學腫瘤醫院）泌尿外科，主任醫師，外科醫學博士，帶組主任，碩士生導師，日本香川大學訪問學者
遼寧省醫學會泌尿外科分會青年委員
遼寧省醫學會泌尿外科分會尿控學組員
遼寧省抗癌協會泌尿生殖腫瘤專委會青年委員
遼寧省細胞生物學會腫瘤精準醫療與大資料管理專委會理事
遼寧省細胞生物學學會泌尿系腫瘤化學生物治療和細胞學研究專業委員會理事
瀋陽市高階人才
瀋陽醫學會醫療損害鑑定專家
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