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多變數模型或可指導臨床研究和治療策略
套細胞淋巴瘤（MCL）是B細胞（NHL）的獨特亞型[1]，一線（1L）治療後的復發或疾病進展時間（POD）是MCL的重要預後指標之一。1L治療24個月內的POD（早期POD）與不同年齡、健康狀況和既往治療情況下的不良預後相關。共價布魯頓酪氨酸激酶抑制劑（BTKis）是復發/難治性（R/R） MCL患者的標準治療選擇，儘管大多數R/R MCL患者對BTKi有反應，但仍不可避免地出現疾病進展（PD），且停用後預後較差。若在開始2L BTKi治療時對治療持續時間進行精確估算，可以更好地識別患者的治療需求。
此前，Blood Advances發表了一項全球、多中心、回顧性研究，構建了一個多變數模型（包括1L至POD時間、Ki-67和MIPI評分）分析了R/R MCL患者在接受含利妥昔單抗的1L治療後，單獨使用2L BTKi的預後因素與結局之間的關聯。本文特此整理。
圖1：研究截圖
多變數模型或可預測2L BTKi治療後的結局
該研究是一項國際、多中心、回顧性、觀察性研究，納入了來自6個國家7 所學術中心的160例患者。診斷時的中位年齡為 67 歲（範圍38歲~90 歲），73% 為男性。具體納入標準如下：（1）診斷時年齡≥18歲；（2）使用任何含利妥昔單抗的化療方案進行1L治療，伴/不伴鞏固性自體幹細胞移植（ASCT），接受/未接受利妥昔單抗維持治療；（3）首次復發/進展時，接受單藥共價BTKi作為2L治療。
表1：患者基線特徵
至POD時間定義為從開始1L利妥昔單抗治療之日起至2L BTKi治療前POD的時間。研究根據至POD時間將患者分為3個預後亞組：POD6（1L治療6個月內POD）、POD6-24（1L治療6-24個月內POD）和POD>24（1L治療24個月後POD）。POD6被標記為難治性疾病，定義為誘導期間或診斷後6個月內出現疾病進展（PD）或誘導結束時疾病穩定（SD）/PD。POD6和POD6-24均屬於早期POD，而POD>24為晚期POD。患者1L治療後至POD的中位時間為24個月，19%患有難治性疾病（POD6），高危MIPI與難治性疾病相關。約半數患者（51%）出現早期POD；診斷時年齡較大、母細胞樣/多形性變型、Ki-67≥30%和高危MIPI與早期POD有關。研究的主要終點為第二次無進展生存期（PFS2），次要終點為第二次總生存期（OS2）。PFS2 和 OS2 使用 Kaplan-Meier 方法估算。
患者至2L BTKi的中位時間為25個月，伊布替尼是最常見的2L BTKi（佔比84%）。資料截止時，50例患者（31%）仍在使用BTKi，110例患者（69%）因各種原因停用，包括PD（n=82）、BTKi不良反應（n=18）和鞏固性異基因造血幹細胞移植（alloSCT）（n=4）。
基於模型預測主要終點PFS2
接受2L BTKi治療後的中位隨訪時間為1.5年，中位PFS2為1.2年（95%CI：0.8-1.6），2年PFS2率為36%（95%CI：22-50）。POD6/難治性疾病患者的中位PFS2為0.3年（95%CI：0.2-0.4），非難治性疾病患者為1.7年（95% CI：1.2-2.2；P<0.001）；早期POD患者的中位PFS2為0.45年（95% CI，0.3-0.6），晚期POD患者為2.3年（95% CI，1.7-2.8；P<0.001）（見圖2）。
圖2：總PFS2、不同POD類別的PFS2
在最終模型中，至POD時間、Ki-67≥30%和MIPI是3個具有統計學意義的變數（圖3）。與其他MIPI類別組合相比，將MIPI二分為中/高和低的風險比（HR）最為穩健。以Ki-67≥50%為臨界值的單獨模型並沒有產生明顯不同的PFS2結果，因此保留了30%臨界值。
圖3：PFS2最終模型的森林圖
研究組根據至POD時間、Ki-67和MIPI構建了預測2年PFS2的列線圖（見圖4），2年時的C指數為0.71。
圖4：基於最終模型預測PFS2的列線圖
基於模型預測次要終點OS2
中位OS2為2.9年（95% CI，1.6-4.1），2年OS2率為60%（95% CI，44-70）。POD6/難治性疾病患者的中位OS2為0.6年（95%CI：0.2-1），非難治性疾病患者為3.6年（95%CI：1.9-5.3；P<0.001）。早期POD患者的中位OS2為0.9年（95%CI：0.5-1.3），晚期POD患者的中位OS2為5.5年（95%CI：3.5-7.5；P<0.001）（見圖5）。
圖5：總OS2、不同POD類別的OS2
在OS2模型中評估了至POD時間、Ki-67≥30%和MIPI，見圖6。
根據以上變數構建了預測2年OS2的列線圖（圖7），2年時的C指數為0.69。
圖7：基於最終模型預測OS2的列線圖
在接受2L BTKi治療後，62例患者接受了3L治療，其中30例（48%）接受了基於化療的治療，32例（52%）接受了基於靶向的治療。從2L BTKi停藥日期到任何原因死亡日期的總生存期（OS3）在3L治療之間無顯著統計學意義；化療和靶向治療的中位OS3分別為23個月（95% CI 3~43）與10個月（95% CI 0.2~25，p=0.53）。
驗證佇列為最終預測模型提供佐證
為進一步確定預測模型的效能，研究組在一個由200例統一接受2L BTKi治療的R/R MCL患者佇列中對最終模型進行了驗證。
結果顯示，患者接受2L BTKi治療時的中位年齡為71歲，15%的患者為母細胞樣/多形性變型，58%的患者Ki-67≥30%，接受2L BTKi治療的中位時間為24個月，52%的患者為早期POD。高齡、使用低強度治療及難治性疾病和早期POD相關，高風險MIPI也與難治性疾病有關。
2L BTKi治療後的中位隨訪時間為1.2年，中位PFS2為1.6年（95%CI：1.1-2.1），2年PFS2率為43%（95%CI：31-56）。難治性疾病患者的中位PFS2為0.6年（95%CI：0.2-1），而非難治性疾病患者為2.6年（95%CI：1.9-3.3；P<0.001）；早期POD患者的中位PFS2為0.9年（95%CI：0.4-1.4），晚期POD患者為2.3年（95%CI：1.1-3.5；P<0.001）。將主要佇列中開發的模型用於驗證佇列後，2年PFS2的C指數為0.68。
中位OS2為1.8年（95%CI：1-2.6），2年OS2率為48%（95%CI：40-57）。難治性疾病患者的中位OS2為0.9年（95% CI，0.5-1.3），而非難治性疾病的患者為2.7年（95%CI：1.6-3.7；P<0.001）。早期POD患者的中位OS2為1.2年（95%CI：0.6-1.8），晚期POD患者為3.3年（95%CI：1.8-4.8；P<0.001）。將主要佇列中開發的模型用於驗證佇列後，2年OS2的C指數為0.70。
預後指數：2L BTKi MIPI
在研究組構建的2L BTKi MIPI模型中，2年PFS2的機率分佈有三種模式，按30%和60%的臨界值將患者劃分為3個亞組，分別為高風險亞組（n=40），2年PFS2為14%；中風險亞組（n=35），2年PFS2為50%；低風險亞組（n=30），2年PFS2為64%（P<0.001）（圖8）。
圖8：在資料完整的病例中（n=105）根據2L BTKi MIPI評分，高、中、低風險亞組的PFS2
研究組為了解缺失單個患者對2L BTKi MIPI模型效能的影響，將缺失的Ki-67結果重新編碼為<30%，缺失的MIPI結果重新編碼為低風險，重新編碼後2年的PFS2估計值無顯著差異，其中高風險亞組（n=76）2年的PFS2率為14%，中風險亞組（n=64）為43%，低風險亞組（n=76）為94%（P<0.001）（圖9）。
圖9：在所有病例中（n=160）根據2L BTKi MIPI評分，中高、中、低風險亞組的PFS2
小結
該研究結果顯示2L BTKi治療後的預後主要受至POD時間的影響，其次是診斷時的Ki-67或MIPI，母細胞樣/多形性變型在模型中沒有統計學意義。總之，至POD時間、Ki-67和MIPI與接受2L BTKi治療R/R MCL患者的預後密切相關。這些因素的確定有助於未來設計R/R MCL的相關研究，如在研究新型藥物時，可以根據POD狀態或2L BTKi MIPI的類別對患者進行分層。實際上，整合了這些因素的2L BTKi MIPI可用於預測2L BTKi的臨床獲益持續時間，並有助於制定後續的鞏固治療策略（如CAR-T或alloSCT），或在使用2L BTKi時加入其他新型藥物，或將共價 BTKi以外的療法（包括CAR-T）更早納入2L治療。
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參考文獻：
[1]：Eyre TA, Cheah CY, Wang ML. Therapeutic options for relapsed/refractory mantle cell lymphoma. Blood. 2022;139(5):666-677. doi:10.1182/blood.2021013326
審批編號：CN-148876 有效期至：2025-03-03
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