HER2陽性（HER2+）細胞對中樞神經系統具有侵襲傾向，導致約30-55%的HER2陽性乳腺癌患者發生腦轉移[1]，顯著影響對患者的生存期和生活質量。HER2陽性乳腺癌腦轉移的治療，包括區域性定向治療如神經手術切除或立體定向放療和全腦放療。目前EANO-ESMO指南推薦，對整體狀態良好的無症狀或症狀輕微的HER2+轉移性乳腺癌腦轉移患者可考慮進行系統性治療，以延遲全腦放療的使用[2]。治療腦轉移的挑戰之一，在於血腦屏障導致顱內外的藥物遞送不一致，因此顱內與顱外對抗HER2治療藥物的敏感性存在顯著差異[1]。這個問題在預防腦轉移方面尤為突出，儘管現有治療方案可有效降低早期階段HER2+乳腺癌顱外轉移的發生風險，但中樞神經系統作為首次復發部位的比率卻並未減少[3]。基於上述背景，由德國、法國、義大利、英國、比利時和澳大利亞等國家組成的腦轉移預防共識專家委員會對近年有關HER2+乳腺癌腦轉移預防和治療的相關文獻進行收集和系統評估，並初擬共識宣告，透過專家組投票確定達成一致的專家共識。專家投票最終達成34條共識宣告，囊括腦轉移一級和二級預防的定義、篩查流程、症狀和治療療效評估以及預防腦轉移的發生和進展[4]，為臨床實踐中HER2陽性乳腺癌腦轉移的預防提供參考。
文獻收集評估和共識形成流程
共識專家委員會透過Delphi流程（招募委員、文獻篩選、起草宣告、投票決議、二次調查）形成HER2+乳腺癌腦轉移的預防與治療策略共識。透過檢索Pu腦轉移ed資料庫篩選出：1）2013年1月至2023年2月發表的關於HER2+乳腺癌伴或不伴腦轉移的臨床試驗、臨床前研究、綜述和薈萃分析文獻；2）2018年至2022年的美國臨床腫瘤學會（ASCO）、歐洲腫瘤內科學會（ESMO）中相關的大會摘要。經篩選的文獻由專家委員會進行證據等級評級以參考用於生成研究問題，這些問題經過指導委員會的同意後形成初步共識和專家組調研內容，從而收集專家組的調研評分，評分一致性75%以上的表示達成共識。之後，專家組進行共識討論會，對調研投票65%-75%之間的內容進行修改並現場再投票，調研投票＜65%的內容討論如何進行共識宣告的調整，而調研投票≥75%的內容則無需再進行討論。
圖 1系統性評估文獻的篩選和證據等級分級流程
專家共識
專家委員會由聯合主席(2名)、指導組成員（10名）、共識撰寫者（61名）和患者代表（1名）共同組成，成員來自參與治療、診斷或管理HER2+乳腺癌腦轉移患者的各種科室，如腫瘤內科、放射科和神經內科等。專家委員會最終篩選出585篇研究文獻，78篇大會摘要。透過2輪討論會，依據HER2+乳腺癌腦轉移的預防與治療方案，提出4個關鍵性問題，然後起草共識宣告，隨後由預防策略專家委員會成員對草案修改與投票，最終篩選出34條達成共識的宣告。共識內容被分為如下7個方面：
HER2+乳腺癌腦轉移預防的定義是什麼？
EANO-ESMO2021指南指出，治療HER2+乳腺癌腦轉移患者的主要目標為預防或延遲神經功能的惡化、延長生存期和保持良好的生活質量[2]。然而，腦轉移診斷的時間間隔為多長，可判定為是可接受的推遲腦轉移，從而定義腦轉移預防概念，目前還沒有明確的指導，這在不同文獻中不一致。因此，共識指出6條HER2+乳腺癌腦轉移的預防與治療標準如下：對於診斷為早期HER2+乳腺癌的患者，1）腦轉移的一級預防為在死亡前缺乏影像學可檢測到的提示腦轉移的腦部病變；2）腦轉移的一級延遲為影像學可檢測到的提示腦轉移的腦部病變出現的時間延長。
對於診斷為HER2+轉移性乳腺癌的患者，1）腦轉移的一級預防為在死亡前缺乏影像學可檢測到的腦轉移；2）腦轉移的一級延遲為影像學可檢測到的腦轉移發生和發展的時間推遲。
對於診斷為HER2+乳腺癌腦轉移患者，1）腦轉移的二級預防為缺乏新的影像學可檢測到的腦轉移病灶；腦轉移的二級延遲被定義為新的影像學可檢測到的腦轉移病灶發生和發展的時間推遲。
HER2+乳腺癌腦轉移的最佳篩查策略有哪些？
EANO-ESMO2021指南指出[2]，對於潛在腦轉移患者，應進行神經系統檢測和影像學檢查，並且對於特定高危人群進行篩查是合理的，例如HER2+轉移性乳腺癌或三陰性乳腺癌患者。根據檢索的文獻，其結論與當前指南一致。據此，共識提出HER2+乳腺癌腦轉移的最佳篩查方法如下，
1）對於腦轉移的患者，對比增強腦磁共振成像（MRI）是篩查和監測腦轉移的最佳方法；
2）對比增強計算機斷層掃描（CT）在腦轉移篩查中的效果不及腦MRI；
3）正電子發射斷層掃描（PET）、血液檢測和迴圈腫瘤DNA（ctDNA）分析及腦脊液（CSF）分析不適合腦轉移的監測；
4）若使用敏感性較低的方法（如CT、PET）初步懷疑腦轉移，應使用腦MRI再次進行確認；
5）若當前沒有足夠的證據支援對I-III期乳腺癌患者進行腦轉移篩查，需進行適當的臨床試驗，以提供對無症狀患者進行腦MRI篩查腦轉移的證據；
6）若腦MRI掃描中對腦轉移的存在有疑問，應在8-12周後進行腦MRI複查。
HER2+乳腺癌腦轉移最小臨床治療療效及有效預防的衡量標準如何制定？
共識專家委員會評估多條高評級研究的HER2+乳腺癌腦轉移的治療療效衡量標準，然而目前臨床對腦轉移基本的治療療效及預防有效性衡量標準尚不明確。因此，共識中指出，1）與臨床(治療)相關的腦轉移的一級延遲的衡量標準為“接受治療後，首次出現腦部病灶至少延遲6個月”；2）與臨床(治療)相關的腦轉移的一級預防的衡量標準為“死亡前無腦部病灶證據”；3）與臨床治療相關的新發腦轉移的二級預防的衡量標準為“死亡前無新發腦轉移的證據”。
對於HER2+乳腺癌腦轉移的患者，如何預防腦轉移的進展？
EANO-ESMO2021指南中提到，應在患有多發性腦轉移且不適合立體定向放射療法的患者中考慮全腦放療[5]。據此，共識中指出，對於HER2+乳腺癌腦轉移患者，首選的區域性治療方法是手術切除或立體定向放射治療；根據患者具體情況，可能需要進行全腦放療。
對於HER2+乳腺癌腦轉移的患者，當前如何看待治療的一級預防？
由於缺乏可透過血腦屏障的腦轉移治療藥物，且相關HER2+轉移性乳腺癌腦轉移的臨床試驗較少，因此預防腦轉移進展的研究有限。基於此，共識對於HER2+乳腺癌腦轉移提出，1）HER2+乳腺癌腦轉移的一級/二級預防的最佳治療策略還需要更多的臨床證據支援；2）對於腦轉移患者，若需要使用能夠穿透血腦屏障併發揮顱內活性的新型藥物進行治療時，需進行系統性的臨床試驗來驗證療效。
對於HER2+乳腺癌腦轉移的患者，系統性二線治療推薦有哪些？
共識專家委員會根據多項代表性臨床試驗結果提出了3條關於HER2+乳腺癌腦轉移的患者的全身二線治療建議[6-8]，1）當局部治療不可行時，基於循證醫學證據支援，可以對HER2+乳腺癌腦轉移的患者進行系統性全身治療；2）在臨床實踐中，系統性全身治療可以在無症狀腦腦轉移診斷後延遲區域性治療，並在某些情況下預防HER2+轉移性乳腺癌的顱內進展。3）循證醫學證據表明，使用圖卡替尼+曲妥珠單抗+卡培他濱進行全身治療，可能與有腦轉移病史的HER2+轉移性乳腺癌患者顱內復發的風險降低有關。
HER2+乳腺癌腦轉移患者的症狀和生活質量最佳評估工具有哪些？
經文獻綜述發現，定期使用經驗證的評估工具評價患者的生活質量、神經認知症狀和神經系統症狀的改善，是輔助傳統影像學評價臨床療效的重要手段。雖然這些工具會因為資源或時間的限制而無法使用，但臨床專家們仍一致認為這是一種可靠的確定臨床療效的方法。因此，共識宣告提出一系列關於評估HER2+乳腺癌腦轉移患者的神經症狀和生活質量的代表性工具：
1）評估腦轉移患者的治療干預效果的重要指標應包括生活質量的改善、神經認知症狀改善、神經系統症狀的改善；
2）臨床神經學評估對於評估腦轉移患者的治療效果很有意義；
3）腦轉移患者的神經認知功能評估需要使用經過驗證的工具進行，但由於時間限制，可能不適合日常臨床實踐；
4）腦轉移的治療效果（如復發風險或顱內無進展生存期）應與生活質量同時進行評估；
5）生活質量穩定是衡量腦轉移患者的治療效果的重要指標；
6）臨床試驗中，比較腦轉移患者的療效時，症狀、生活質量及神經系統狀態評估應該使用經驗證的工具（如患者日記和症狀史、ECOG PS、EORTC QLQ-C30、EORTC ALA-BN20、NANO和UK MRC神經量表等）；
7）在日常臨床實踐中（取決於可用資源），對腦轉移的患者進行症狀評估的實用的工具包括但不限於患者日記、症狀史和ECOG PS。
總結
目前，有關HER2+乳腺癌腦轉移的篩查、診斷以及一級和二級預防的指南在很多方面因缺乏臨床試驗證據而受到限制。臨床專家委員會經過一系列詳細及符合臨床要求的舉證，就多項關於預防與治療HER2+乳腺癌腦轉移的共識宣告達成一致意見，這一共識涵蓋了預防腦轉移的定義、篩查腦轉移適當時機和最佳的方法，以及臨床試驗和實踐中最有價值的症狀和生活質量評估指南。隨著更多臨床試驗的開展和新證據的出現，這份共識宣告將有助於不斷改進的治療結果，提高HER2+乳腺癌腦轉移的患者的生存和生活質量，為更多患者帶來獲益。
參考文獻：
[1]Lin NU, Amiri-Kordestani L, Palmieri D, et al. CNS metastases in breast cancer: old challenge, new frontiers. Clin Cancer Res. 2013;19(23):6404-6418.
[2]Le Rhun E, Guckenberger M, Smits M, et al. EANO-ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up of patients with brain metastasis from solid tumours. Ann Oncol. 2021;32(11):1332-1347.
[3]Von Minckwitz G, Huang CS, Mano MS, et al. Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;380(7):617-628.
[4]Müller V, Bachelot T, Curigliano G, et al. Expert consensus on the prevention of brain metastases in patients with HER2-positive breast cancer. Cancer Treat Rev. Published online November 17, 2024.
[5]Gori S, Puglisi F, Moroso S, et al. The HERBA Study: A Retrospective Multi-Institutional Italian Study on Patients With Brain Metastases From HER2-Positive Breast Cancer. Clin Breast Cancer. 2019;19(4):e501-e510.
[6]Lin NU, Murthy RK, Abramson V, et al. Tucatinib vs Placebo, Both in Combination With Trastuzumab and Capecitabine, for Previously Treated ERBB2 (HER2)-Positive Metastatic Breast Cancer in Patients With Brain Metastases: Updated Exploratory Analysis of the HER2CLIMB Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2023;9(2):197–205.
[7]Pivot X, Manikhas A, Żurawski B, et al. CEREBEL (EGF111438): A Phase III, Randomized, Open-Label Study of Lapatinib Plus Capecitabine Versus Trastuzumab Plus Capecitabine in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol. 2015;33(14):1564-1573.
[8]Bachelot T, Romieu G, Campone M, et al. Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE): a single-group phase 2 study. Lancet Oncol. 2013;14(1):64-71.
審批編號：CN-150570 有效期至：2025-12-18
本材料由阿斯利康提供，僅供醫療衛生專業人士參考
*“醫學界”力求所發表內容專業、可靠，但不對內容的準確性做出承諾；請相關各方在採用或以此作為決策依據時另行核查。
