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揭開免疫治療在非小細胞肺癌中療效差異的面紗:基於基因型的綜合分析

2024-12-19 20:52:23

*僅供醫學專業人士閱讀參考

系統綜述和薈萃分析表明,免疫治療在驅動基因陽性NSCLC中的療效存在區別。

免疫治療作為一種新興的抗腫瘤治療手段,對提升晚期(NSCLC)患者的生存率具有積極影響。然而,其受益人群僅限於約20%的NSCLC患者。當前,關於驅動基因陽性NSCLC患者是否能從免疫治療中獲益的問題備受關注。近期,一項薈萃分析旨在綜合評估攜帶驅動基因的NSCLC患者接受免疫治療的臨床效果,並針對不同亞型進行療效分析。研究結果顯示,EGFR、ALK、HER2、RET及ROS1基因突變的NSCLC患者對單獨免疫治療的應答效果不佳,但基於免疫的聯合治療方案則顯著提升了其療效。相比之下,KRAS G12C突變、BRAF非V600E突變以及MET擴增的NSCLC患者對免疫治療展現出更佳的治療反應,這一發現提示需開展更多前瞻性研究以深入探索其機制。現將該研究內容梳理如下,以饗讀者。

研究方法

本研究透過檢索PubMed、Web of Science及Cochrane等權威,篩選出2015年至2022年期間,針對免疫檢查點抑制劑(ICIs)在NSCLC治療中應用的前瞻性或回顧性研究。重點聚焦於客觀緩解率(ORR)、無進展生存期(PFS)及總生存期(OS)等關鍵研究終點。研究納入過程由兩位獨立評審員依據嚴格標準進行評估,並達成共識後確定。資料提取涵蓋基因突變型別、ICIs具體類別、發表年份及療效指標等多個方面。為進一步評估治療效果,本研究採用了描述性統計方法和隨機效應模型對資料進行綜合分析。同時,利用I²檢驗對資料的異質性進行了嚴謹評估,並透過漏斗圖檢驗了潛在的發表偏倚。所有資料分析工作均在R-Studio、Stata及Microsoft等專業軟體的輔助下完成。本研究主要目的是深入評估不同基因突變型別NSCLC患者在接受免疫治療後的療效。此外,該研究還旨在探討療效與基因突變亞型之間可能存在的關聯。

研究結果

■系統搜尋結果

在ClinicalTrials.gov、PubMed、Web of Science及Cochrane等資料庫中共檢索到4628個相關標題。經篩選,3378個重複項被排除,對剩餘1250篇文章的標題和摘要進行了進一步評估。在此過程中,918篇因屬於綜述或薈萃分析而不符合要求的文章被排除。隨後,在剩餘的332篇文章中,排除了246項研究,具體為84項非相關亞組或事後分析、136項試驗設計或協議出版物、12項無相關結果的研究以及14項無共同治療的研究。最終,共有86項研究被納入定性分析:包括25項包含前瞻性資料的臨床試驗和61項報告了回顧性研究結果的文章。

關於EGFR突變陽性NSCLC的免疫治療,前瞻性臨床研究數量稀缺,相關資料主要源自亞組分析。然而,幾乎所有亞組均觀察到顯著的異質性,這可能與單臂研究的特點密切相關。因此,本研究採用隨機效應模型進行分析。在回顧性資料方面,多數研究報告了單藥抗PD-1/PD-L1單抗治療的結果,而接受聯合治療的患者佔少數。

■EGFR突變NSCLC

基於免疫治療的EGFR突變陽性NSCLC患者,共涉及23項臨床試驗和37項回顧性研究,大多數資料來自亞組。在臨床試驗中,EGFR突變患者接受免疫治療的彙總ORR為6%(95% CI:3-9,I²=0%),而回顧性研究中為8%(95% CI:6-11,I²=43%)。在聯合治療中,臨床試驗中接受免疫聯合治療的患者彙總ORR為49%(95% CI:40-57,I²=63%)。在聯合治療中,化療免疫治療(IC)和化療免疫治療加抗血管生成治療(ICA)的彙總ORR分別達到38%(95% CI:29-48,I²=48%)和58%(95% CI:46-70,I²=75%)。此外,臨床試驗中免疫治療的彙總中位PFS和中位OS分別為2.33個月(95% CI:1.67-2.98,I²=72.6%)和12.43個月(95% CI:6.43-18.43,I²=84.3%),而回顧性研究中分別為2.77個月(95% CI:1.91-3.62,I²=95.6%)和9.98個月(95% CI:6.58-13.39,I²=59.7%)。此外,免疫聯合治療的彙總中位PFS和中位OS分別為6.99個月(95% CI:5.89-8.09,I²=59.3%)和20.74個月(95% CI:15.00-26.49,I²=63.2%)。在免疫聯合治療中,IC和ICA的彙總中位PFS分別為6.20個月(95% CI:5.32-7.08,I²=19.4%)和8.48個月(95% CI:6.40-10.56,I²=56.3%)。關於EGFR突變亞型的資料較少,Hastings團隊進行的回顧性研究表明,L861Q突變的療效最差(ORR=0%,中位PFS=1.3個月),而G719X突變的療效最佳(ORR=29%,中位PFS=4.8個月,中位OS=29個月)。

■KRAS突變NSCLC

由於不同研究之間的差異,在收集的研究中彙總療效資料,結果表明,在臨床試驗中KRAS突變患者的彙總ORR為23%(95% CI:6-39,I²=87%),而在回顧性研究中為28%(95% CI:21-35,I²=86%)。對於這些患者,KRAS非G12C突變NSCLC的彙總ORR達到33%(95% CI:22-44,I²=79%),而KRAS G12C突變為40%(95% CI:25-55,I²=83%)。此外,回顧性研究中單藥免疫治療的彙總中位PFS和中位OS分別為3.24個月(95% CI:2.48-4.00,I²=73.6%)和12.29個月(95% CI:10.45-14.13,I²=19.9%)。

■ALK融合NSCLC

在三項臨床試驗中,ALK融合陽性NSCLC患者接受免疫治療的彙總ORR為0%(95% CI:0-8,I²=0),而在八項回顧性研究中為3%(95% CI:0-13,I²=21%)。

■其他罕見驅動基因陽性NSCLC

本研究中包括了10項關於BRAF突變NSCLC的回顧性研究,結果顯示彙總ORR為24%(95% CI:18-31,I²=0),亞組分析顯示BRAF V600E和非V600E突變患者的彙總ORR分別為20%(95% CI:9-31,I²=0)和34%(95% CI:19-49,I²=0)。在7項關於MET改變NSCLC的回顧性研究中,彙總ORR為23%(95% CI:12-33,I²=55%)。透過亞組分析,MET外顯子14跳躍的彙總ORR為17%(95% CI:5-28,I²=28%),而MET擴增人群的彙總ORR為60%(95% CI:17-100,I²=77%)。此外,單藥免疫治療的彙總中位PFS為2.48個月(95% CI:1.14-3.83,I²=35.6%)。共有11項關於HER2突變NSCLC的回顧性研究被納入分析,單獨免疫治療的彙總ORR為14%(95% CI:9-19,I²=0),而與其他治療聯合的彙總ORR為37%(95% CI:24-50,I²=35%)。RET重排和ROS1重排NSCLC的彙總ORR分別為6%(95% CI:0-16,I²=29%)和8%(95% CI:0-17,I²=0)。

■發表偏倚

漏斗圖呈現出明顯的不對稱性,表明存在發表偏倚。然而,這一發現可以由每個亞組中的高異質性解釋,這是單臂或回顧性研究不可避免的侷限性。因此,研究者決定仍將這些研究納入本分析中。

研究結論

本研究強調了在NSCLC治療中,針對不同驅動基因改變的患者,免疫治療的療效存在顯著差異。對於攜帶特定基因突變的患者,單一免疫治療的效果可能不佳,但結合其他治療方法,如化療和抗血管生成治療,可以顯著提高治療效果。同時,對於KRAS G12C突變、BRAF非V600E突變和MET擴增的患者,免疫治療可能更為有效,這為未來的治療策略提供了重要的指導。然而,為了進一步驗證這些發現,需要更多的前瞻性研究來深入探索免疫治療在這些特定患者群體中的療效和安全性。

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參考文獻:

[1]Chen J, Lu W, Chen M, et al. Efficacy of immunotherapy in patients with oncogene-driven non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis. Ther Adv Med Oncol. 2024 Feb 27;16:17588359231225036.

審批編號:CN-148438 有效期至:2025-01-02

本材料由阿斯利康提供,僅供醫療衛生專業人士參考

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