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聚焦NMOSD診療進展，一探神免前沿動態。
引言
視神經脊髓炎譜系 疾病 （NMOSD）是一種罕見但嚴重的中樞神經系統（CNS）自身免疫 炎 性疾病，近年來，隨著對NMOSD生物標誌物、臨床特徵、治療策略與方法的不斷深入探索、觀察、總結與反思，學術界對其病理生理機制理解更深入，這為NMOSD治療與管理帶來新的觀念，也預示著未來將面臨 更多新的挑戰。2024年度，NMOSD領域又迎來了哪些新進展？本文將與您共同探索本年度該疾病領域 的 最新動態。
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新興生物標誌物湧現，或為NMOSD臨床診治與藥物研發開闢新方向
AQP4抗體與NMOSD病理生理密切相關，但其在監測疾病活動、評估藥物療效方面的作用仍具爭議，近年來學界發現了許多新興的 NMOSD 生物標誌物，包括細胞損傷標誌物、中性粒細胞與淋巴細胞比率、補體和細胞因子，在NMOSD的診斷、復發監測、殘疾預測和治療 評估 中具備潛在應用價值，今年5月發表在《Frontiers in Neurology》上的綜述對其進行了全面回顧[1]。
● 細胞損傷標誌物
NMOSD 目前 被 認為 是一種星形膠質細胞病，繼發有神經元受損，星形膠質細胞受損後釋放 膠質 纖維酸性蛋白（GFAP），神經元受損後釋放神經絲輕鏈（NfL)，腦脊液（CSF）中GFAP和NfL可經過血腦屏障（BBB）滲透入血。血清中GFAP（sGFAP）和NfL（sNfL）成為NMOSD中受到廣泛研究的一類生物標誌物。
在診斷方面，AQP4抗體陽性NMOSD的sGFAP水平相較多發性硬化（MS）、髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體相關疾病（MOGAD）更高，而sNfL在三者中均升高，目前sGFAP/sNfL比值有望區分AQP4抗體陽性 NMOSD 、MOGAD和MS[1]。有研究顯示，與 MS 相比，sGFAP/sNfL 比值高於 5.71診斷AQP4抗體陽性 NMOSD 的敏感性為 73%，特異性為 75.8%[2]；在預測復發及其嚴重程度方面，與 sGFAP 正常的患者相比，基線 sGFAP 較高的 AQP4抗體陽性 NMOSD 患者到下一次發作的間隔更短（0.5-2 年內HR = 3-11）[3,4]。較高的 sGFAP 水平還與發作嚴重程度、較高的臨床殘疾評分以及亞臨床慢性視神經損傷程度相關[1]；在評估治療反應方面，目前已有系列研究發現與激素或其他傳統免疫抑制劑相比，生物製劑治療可降低NMOSD患者sGFAP 水平，但目前仍然缺乏確切的用於對NMOSD復發風險進行分層的 sGFAP臨界值， 未來有待 開展更多研究進行驗證[1]。
● 中性粒細胞與淋巴細胞比值
血液中的中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）已成為包括 NMOSD 在內的許多疾病的生物標誌物。一項小型研究表明，在初始症狀相似的MOGAD和NMOSD 患者中，NLR>2.86 診斷NMOSD 的敏感性為 75%，特異性為 86.7%[5]。另一項納入50名患者的研究表明，NLR >2.04 診斷 NMOSD 的敏感性為 73%，特異性為 70.8%，優於 MS 和 MOGAD[6]， NLR在許多炎症性疾病中升高， 提示NMOSD急性發作期的炎症性損傷更為明顯。
在預測發作以及對發作嚴重程度進行分層方面，一項研究對首次發作患者平均隨訪44 個月後發現，NLR >2.38 對即將復發的敏感性高達 81.8%，特異性達 64.7%；NLR>2.63 對初次發作後功能恢復不良的敏感性高達 76.3%，特異性高達 68%[7]。表明對於高NLR的患者或許需要考慮採用更積極的治療方案。
● 補體
補體啟用在NMOSD病理過程中具有重要作用，多項研究表明[8-12]，與對照組和 MOGAD 患者相比，NMOSD 在急性發作期間的血清 C3 和 C4 水平較低 ，但在緩解期不同研究中顯示的C3、C4變化趨勢並不一致。此外，相較於緩解期，血清C5b-9 在復發期間顯著升高[13]，並與較高的臨床擴充套件致殘量表評分（EDSS）相關[14]。 CSF C5a顯著升高則與 MRI上顯示的增強病灶數量顯著相關[15]。
● 細胞因子、趨化因子和 T 淋巴細胞
細胞免疫和體液免疫在 NMOSD 發病機制中起到重要作用，其中IL-6不僅是NMOSD重要的治療靶點，還可作為評估NMOSD疾病活動的潛力生物標誌物[1]。有研究發現[16]，與對照組相比，NMOSD 患者初始發作與復發期間CSF中的 IL-6 顯著增加可用於區分NMOSD 與 MS。其他研究還表明[17.18]，血清IL-6水平還與復發風險、疾病活動和腦萎縮顯著相關。目前仍然需要開展更多研究來確定血清 IL-6 作為疾病活動生物標誌物的價值。
IL-17A、IL-8、IL-13、TGF-β1、IL-10、BAFF 和 APRIL 等 TH17 相關細胞因子在NMOSD患者CSF中可見升高[19-22]。與對照組相比，血液中表達顆粒酶的CD8+T 細胞在 NMOSD 患者復發和緩解期均顯著升高，可用於預測患者對免疫治療的反應[23]，這些證據表明T細胞亞群可能是潛在藥物靶點和生物標誌物，值得在未來研究中關注。在趨化因子方面， NMOSD 發作期間CXCL13 在 CSF 和血清中均升高，或可用於區分NMOSD與MS，並與 EDSS評分升高 相關[24,25]。
除以上幾類生物標誌物外，與BBB損傷相關的粘附分子，如血清 ICAM-2 和血清 PECAM-1或能用於區分NMOSD和MS，易於獲取的尿液生物標誌物也是未來值得研究的方向[1]。
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正確看待NMOSD共病現象，探索NMOSD疾病本質
NMOSD常常合併其他自身免疫性疾病（AID），尤其是AQP4抗體陽性NMOSD中共患病機率更高。今年9月釋出的一項來自塞爾維亞國家登記資料庫的回顧性研究評估了 NMOSD 患者合併AID的頻率。該研究共納入136例NMOSD患者進行分析，結果顯示50 例 （36.8%） 患者至少合併一種相關AID，最常報告的疾病依次為自身免疫性甲狀腺疾病（15.4%）、乾燥綜合徵（11.0%）、系統性紅斑狼瘡（5.1%）、重症肌無力（4.4%） 和原發性抗磷脂抗體綜合徵 （2.9%）。亞組分析顯示，與血清AQP4抗體陰性患者相比，AQP4抗體陽性亞組中合併AID的患者比例顯著更高（44.3% vs. 10%，P = 0.001），該亞組合並AID的風險增加5.2 倍（OR= 5.2，95% CI：1.4~18.5，P = 0.012）， 且該亞組患者中ANA（P = 0.009）和ENA抗體檢出頻率更高（P = 0.015）[26]。NMOSD共病現象已屢見不鮮，那麼合併其他AID對於NMOSD本身的疾病程序有何影響呢？
一項來自葡萄牙的回顧性橫斷面觀察研究透過比較伴或不伴AID的NMOSD患者臨床特徵嘗試對上述問題進行解答。該研究共納入46例NMOSD患者，16例（34.8%）患者同時出現至少一種AID（即多重自身免疫綜合徵），其中女性患者佔比81.3%（n=13）。結果顯示，相較於對照組，多重自身免疫綜合徵患者復發頻率顯著升高（75.0% vs. 46.7%，P = 0.012），該組患者中還報告了2例死亡病例，提示合併自身免疫性疾病可導致NMOSD復發風險顯著增加，並且可能導致更嚴重的病程進展。研究者認為，AID與NMOSD的共存現象提示疾病間可能存在共同的易感因素或病理生理機制，值得關注的是，該研究首次發現了NMOSD與巨噬細胞活化綜合徵（MAS）間的共病關係，MAS是噬血細胞綜合徵的一種型別，其臨床表現和進展與淋巴細胞、單核細胞及巨噬細胞系統過度啟用和增殖後誘發大量炎症細胞因子釋放有關，兩者共存可能在一定程度上揭示了NMOSD的炎性特徵[27]。
不僅合併AID，一項來自臺灣的研究還發現NMOSD患者合併惡性腫瘤的風險同樣增高[28]，該項縱向回顧性研究納入 485 例 NMOSD 患者，結果顯示，患者確診NMOSD後發生惡性腫瘤的機率為6.7%，成人患者患惡性腫瘤的風險顯著高於一般人群 （RR= 5.99）。基於研究結果，研究者建議自43歲時開始對NMOSD患者進行惡性腫瘤隨訪監測，未來尚需進一步探究NMOSD腫瘤易患性的潛在機制。
3
NMOSD同樣存在“沉默的進展”與前驅症狀
NMOSD可反覆發作，導致殘疾程度不斷累積，如未給予干預，極易致殘、致死，“預防復發是改善患者長期預後的關鍵”已成為當前臨床共識。在此之外，我們還應關注什麼？
此前認為，與MS不同的是，NMOSD的殘疾累積主要與復發有關，但近年有研究觀察到，即使無復發，NMOSD在腦部、視神經、脊髓仍存在亞臨床炎症活動，提示NMOSD殘疾累積可能與MS存在類似的獨立於復發活動的進展（PIRA），NMOSD中這種與復發無關的進展又可稱RIDA（Relapse-Independent Disease Activity），這一現象在視覺系統中尤為明顯。在今年8月釋出在《Mult Scler Relat Disord》上的一篇綜述文章中[29]，共納入38項研究、包含1881例NMOSD患者，其中有23項研究報道了NMOSD患者發生於眼部的RIDA，包括視網膜層 變薄 、黃斑體積 減少、中心凹結構改變和血管紊亂、視覺誘發電位異常，其發生可能與星形細胞膠質病變和Mülller細胞功能障礙有關。基於此，NMOSD應長期堅持治療，以避免RIDA的發生及其造成的不良影響。
在臨床上，如何預測或識別NMOSD進展，以提前干預來阻止疾病“攻擊”呢？有研究者為此開展了NMOSD首次發作前的 前驅症狀調查研究。一項研究應用衛生管理資料評估了AQP4抗體陽性NMOSD和MOGAD的前驅症狀，研究結果顯示，與對照組相比，在臨床診斷為 NMOSD 之前的 5 年內，患者在門診（調整後RR=1.47; 95% CI: 1.25~1.73）和住院（調整後RR=1.67; 95% CI: 1.19~2.36）的醫療保健使用率有所增加，但在MOGAD中並未發現這一現象[30]；另一項來自加拿大的研究則發現，116名NMOSD患者中，有17例（14.7%）在首次發作 至少 30 天 前 出現神經系統症狀，包括麻木/刺痛（n=9）、神經性疼痛（n=5）、視覺障礙（n=4）、緊張性痙攣（n=2）、Lhermitte徵（n=2）、嚴重頭痛（n=2）、不協調（n=2）、虛弱（n=1）、精神病（n=1）或癲癇發作（n=1）[31]。加強識別 NMOSD 前驅症狀可為早期干預以阻止NMOSD疾病進展提供更多機會，同時仍需進一步研究前驅症狀、影像學和 體液 生物標誌物與NMOSD發展之間的關係。
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NMOSD治療進展：基於疾病機制，追求更大治療獲益
同其他神經免疫性疾病一樣，NMOSD的治療經歷了從傳統免疫抑制劑到生物製劑的轉變，當前還有研究者開始探索嵌合抗原受體（CAR）-T細胞療法在NMOSD中的治療潛力。
● 傳統一線免疫抑制劑治療失敗率高
在阿根廷，硫唑嘌呤（AZA）、嗎替麥考酚酯（MMF）、利妥昔單抗（RTX）被廣泛用作預防NMOSD復發的一線治療，一項來自阿根廷的真實世界研究基於登記資料庫（RelevarEM）評估了這些療法的治療結局，平均隨訪時間為 41.3 ± 11.4 個月。結果顯示，接受AZA、MMF、RTX治療的NMOSD患者從治療前到治療後的年複發率（ARR）分別降低了51.1 %、48.4 % 和 79.1 %，與 AZA （HR= 1.67,95 %CI 1.34-3.54，P = 0.01） 和 MMF（HR= 2.01,95 %CI 1.86-4.43，P = 0.008）相比 ，RTX治療時患者復發風險顯著降低[32]。該研究表明生物製劑對於NMOSD的療效優於AZA、MMF這類傳統免疫抑制劑。
今年另一項來自日本的單中心回顧性研究同樣表明生物製劑相比傳統治療療效更優[33]，該研究共納入109例患者，根據處方史將每位患者的病程分為四個階段：無治療、潑尼松單藥治療（PSL-mono）、免疫抑制劑（IS）治療和生物製劑（Bio）治療，結果顯示，Bio組的平均ARR為0.01，顯著低於PSL-mono組（0.16, 95%CI：0.13-0.19，P = 0.03）和IS組（0.17, 95%CI：0.13~0.22，P =0.02）。在生存分析中Bio組相較其他組無發作期明顯延長，並且在Bio治療期間患者需要的PSL（中位數5 mg/天）明顯低於PSL-mono組治療期（中位數10 mg/天）。該研究表明生物製劑在降低復發、延長無發作期方面的療效優於PSL和IS，同時在激素減量方面還可帶來額外獲益。
● 基於B細胞耗竭療法研究結果的新發現：AQP4抗體並非NMOSD治療關鍵
此前提到，AQP4抗體與NMOSD致病密切相關，因此靶向B細胞以減少AQP4抗體成為治療策略及生物製劑研發方向之一。但一項對伊奈利珠單抗治療NMOSD的Ⅲ期臨床N-MOmentum研究的事後分析發現，經伊奈利珠單抗治療後，NMOSD患者ARR逐年下降，患者B細胞亞群計數減少，但AQP4抗體滴度並未下降[34]。提示AQP4抗體無法作為評估生物製劑療效的生物標誌物，以降低AQP4抗體為治療目標並不合適。
● 他山之石：應用CAR-T治療NMOSD可帶來哪些新思考？
隨著研究的深入，CAR-T療法應用範圍不斷擴大，逐漸拓展到其他疾病領域，如神經免疫性疾病[35]。今年兩篇釋出於《JAMA Neurology》和《Journal of Neurology》的綜述總結了CAR-T療法在神經免疫性疾病中的應用現狀[35,36]。 文中提到，2023年曾開展過一項靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T細胞療法治療NMOSD的Ⅰ期臨床試驗，該研究共納入12例復發/難治性NMOSD患者，其連續3天接受淋巴細胞清除，隨後間隔1天進行CAR-T細胞治療。結果顯示，在中位 5.5（1-14 ）個月 的隨訪期間，11 名（92%）患者在停用激素和免疫抑制劑的情況下未復發[37]。進一步對患者血液樣本進行單細胞分析以探索治療機制後發現，具有更強趨化特性和更高CXCR3表達的抗BCMA CAR-T細胞能有效穿越BBB，消除腦脊液中擴增的漿細胞，並抑制NMOSD患者髓系細胞的活化和神經炎症[38]。這一系列研究不僅初步展現了CAR-T細胞治療對於NMOSD的療效，也初步揭示了CAR-T治療CNS免疫性疾病的免疫學特徵，為NMOSD提供了一種新的治療思路。
但值得注意的是，在該項研究隨訪期間，仍有1例患者在輸注後 14 個月時發生視神經炎（左眼視力下降），提示在耗竭B細胞、消除漿細胞、抑制神經炎症之外，NMOSD可能還存在其他致病機制與治療策略。
● 抗IL-6R療法完善NMOSD治療版圖，真實世界研究持續豐富循證資料庫
此前提到，IL-6不僅是評估NMOSD疾病活動度的潛力生物標誌物，還可作為NMOSD的關鍵治療靶點，薩特利珠單抗即抗IL-6R療法的代表性藥物，其以高親和力全面結合IL-6膜結合受體與可溶性受體，同時經抗體再迴圈技術改造後可與治療靶點多次結合，使藥物血漿半衰期顯著延長至30d，從而精準、高效、持久地阻斷IL-6訊號通路，以此全面抑制NMOSD中IL-6介導的T/B細胞活化、漿母細胞/漿細胞的分化及AQP4抗體分泌，並減輕了血腦屏障、星形膠質細胞損傷和小膠質細胞啟用、脫髓鞘損傷及神經元丟失，最終降低疾病復發風險並延緩殘疾進展[39,40]。此外，相比傳統IgG1抗體，薩特利珠單抗將抗體骨架更換為IgG2亞型，最大程度上減少了抗體依賴的細胞毒作用、補體啟用及吞噬作用等效應器活動，從而減少了脫靶效應及發生細胞因子綜合徵的風險，使安全性得以提高[41,42]。
對IL-6R抑制劑的作用機制深入研究後發現，其對於NMOSD相關的血眼屏障損傷、脊髓炎損傷具有保護作用，並且能夠促進免疫穩態重建。有動物實驗發現，AQP4蛋白免疫可促進小鼠視網膜血管滲漏，破壞血眼屏障功能，而這種破壞效應由IL-6介導，應用抗IL-6R抗體（MR16-1）可透過抑制IL-6訊號通路來抑制滲漏、保護血眼屏障[43]；在改善脊髓炎方面，有動物研究發現IL-6可顯著加重小鼠脊髓切片模型中由NMO-IgG誘導的病理損傷，這可能是IL-6透過促進脊髓小膠質細胞增殖來加劇脊髓損傷所致，經IL-6鞘注後的大鼠可發生脊髓炎、脫髓鞘和軸突損傷，並出現進行性肌無力，在接受抗IL-6R抑制劑（MR16-1）治療後小鼠脊髓炎嚴重程度顯著降低[44-46]；今年一項來自日本的研究還顯示，IL-6R抑制劑長期治療可使免疫系統趨於正常化，治療1年後NMOSD患者體內嗜鹼性粒細胞、中性粒細胞、效應Treg和CD56highNK細胞水平較治療前已趨於正常[47]。
此前SAkuraStar、SAkuraSky及SAkuraMoon研究均已表明薩特利珠單抗可顯著降低NMOSD患者的復發風險 ，在最長達8.9年的長期隨訪中顯示療效持續，並且安全性良好，在今年ECTRIMS大會上又公佈了一項薩特利珠單抗日本真實世界資料（SAkuraBeyond）的中期研究結果[48]，該項研究納入125例AQP4抗體陽性NMOSD患者，研究結果顯示，薩特利珠單抗治療AQP4抗體陽性的NMOSD患者26周，無複發率高達96.6%，同時ARR也大幅降低，由治療前52周的0.445降至治療後26周的0.069。
圖1 薩特利珠單抗治療26周的無複發率生存曲線
圖2 薩特利珠單抗治療前後患者年複發率
在激素減量方面，接受薩特利珠單抗治療26周，患者口服激素平均劑量下降，由基線10.5±10.4 mg/天下降至7.2±8.9 mg/天，超90%基線聯合激素患者減量至15mg以下，70%以上減至10mg以下，9%成功停藥[48]。在日本之外，今年ECTRIMS大會上還公佈了來自西班牙、希臘、美國等多個國家有關薩特利珠單抗治療NMOSD的真實世界研究資料，結果均表明薩特利珠單抗治療期間患者ARR降低，對於青少年患者同樣具備良好療效與安全性[49-51]。
我國學者同樣對真實世界中薩特利珠單抗在NMOSD患者中的應用價值進行了探索。中山大學中山眼科中心研究團隊報道了一例難治性NMOSD-ON病例[52]，該例44歲女性NMOSD患者在多次使用AZA、MMF等傳統免疫抑制劑治療後仍有頻繁複發，雙眼均有嚴重的殘餘視野缺損，左眼缺損範圍更廣，改用 薩特利珠單抗 治療後，不僅未再復發，治療18個月後患者的視力、視野等視覺功能也有所改善。
專家點評
對於NMOSD這類神經免疫性疾病而言，尋找敏感的生物標誌物能夠幫助提高早期診斷率、判斷疾病的嚴重和進展程度，評估治療效果，甚至預測預後，通過了解這些標誌物在疾病過程中的變化，也有助於深入瞭解疾病發病機制，從而設計更有效的治療策略。
此前認為NMOSD是一種抗體起主要介導作用的免疫性疾病，但近年來的研究結果表明，NMOSD可能還存在抗體介導之外的重要致病機制。在疾病表型方面，我們或許可以從NMOSD的共病現象、RIDA現象等角度，對NMOSD的疾病本質和病理機制進行深入思考與探索，僅以預防復發為治療目標可能還不夠，長期控制疾病活動、延緩乃至恢復神經功能更為重要；在治療方面，CAR-T細胞療法的“跨界”應用為我們帶來了驚喜，與此同時，多個國家的抗IL-6R療法相關真實世界研究資料帶來了積極反饋，這些治療研究證據的積累深化了我們對於NMOSD疾病本質與機制的理解。相信隨著醫學研究的不斷進步和新的治療方法的湧現，未來NMOSD患者將擁有更多的治療選擇和更好的生活質量。
專家簡介
管陽太 教授
主任醫師/教授、博士生導師
中國醫藥生物技術協會神經修復與再生分會主委
中國免疫學會理事及神經免疫分會副主委
中國卒中學會免疫分會副主委
中國神經科學會神經免疫學分會副主委
中華醫學會神經病學分會常委及神經免疫學組副組長
上海市神經科學會神經免疫學分會主委
上海領軍人才、優秀學術帶頭人、醫學領軍人才
國家重點研發計劃“幹細胞及轉化研究”-首席科學家
參考文獻：
[1] Rodin R E, Chitnis T. Soluble biomarkers for Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders: a mini review[J]. Front Neurol, 2024,15:1415535.
[2] Watanabe M, Nakamura Y, Michalak Z, Isobe N, Barro C, Leppert D, et al. Serum Gfap and Neurofilament light as biomarkers of disease activity and disability in NMOSD. Neurology. (2019) 93:e1299–311.
[3] Aktas O, Smith MA, Rees WA, et al. Serum glial fibrillary acidic protein: a Neuromyelitis Optica Spectrum disorder biomarker. Ann Neurol. (2021) 89:895–910.
[4] Schindler P, Grittner U, Oechtering J, et al. Serum GFAP and NfL as disease severity and prognostic biomarkers in patients with aquaporin-4 antibody-positive neuromyelitis optica spectrum disorder. J Neuroinflammation. (2021) 18:105.
[5] Duan Z, Feng J. Comparison of neutrophil-to-lymphocyte ratio between myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease and aquaporin-4 antibody positive neuromyelitis optica spectrum disorders in adults. J Clin Neurosci. (2022) 101:89–93.
[6] Chen B, Gui MC, Ji SQ, et al. Distinct immunological features of inflammatory demyelinating diseases of the central nervous system. Neuroimmunomodulation. (2022) 29:220–30.
[7] Xie H, Zhao Y, Pan C, et al. Association of neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR) with the prognosis of first attack neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD): a retrospective cohort study. BMC Neurol. (2021) 21:389.
[8] Qin C, Chen B, Tao R, et al. The clinical value of complement proteins in differentiating AQP4-IgG-positive from MOG-IgG-positive neuromyelitis optica spectrum disorders. Mult Scler Relat Disord. (2019) 35:1–4.
[9] Lin L, Wu Y, Hang H, Lu J, et al. Plasma complement 3 and complement 4 are promising biomarkers for distinguishing NMOSD from MOGAD and are associated with the blood-brain-barrier disruption in NMOSD. Front Immunol. (2022) 13:853891.
[10] Pache F, Ringelstein M, Aktas O, et al. C3 and C4 complement levels in AQP4-IgG-positive NMOSD and in MOGAD. J Neuroimmunol. (2021) 360:577699.
[11] Veszeli N, Füst G, Csuka D, et al. A systematic analysis of the complement pathways in patients with neuromyelitis optica indicates alteration but no activation during remission. Mol Immunol. (2014) 57:200–9.
[12] Manin A, Justo ME, Leoni J, et al. C5a complement levels in clinical remission AQP4-IgG-positive NMO patients. Acta Neurol Belg. (2023) 123:1447–51.
[13] Miyamoto K, Minamino M, Kuwahara M, et al. Complement biomarkers reflect the pathological status of neuromyelitis optica spectrum disorders. Front Immunol. (2023) 14:1090548.
[14] Wang H, Wang K, Wang C, et al. Increased soluble C5b-9in CSF of neuromyelitis optica. Scand J Immunol. (2014) 79:127–30.
[15] Kuroda H, Fujihara K, Takano R, et al. Increase of complement fragment C5a in cerebrospinal fluid during exacerbation of neuromyelitis optica. J Neuroimmunol. (2013) 254:178–82.
[16] Matsushita T, Tateishi T, Isobe N, et al.Characteristic cerebrospinal fluid cytokine/chemokine profiles in neuromyelitis optica, relapsing remitting or primary progressive multiple sclerosis. PLoS One. (2013) 8:e61835.
[17] Haramati A, Rechtman A, Zveik O, et al. IL-6 as a marker for NMOSD disease activity. J Neuroimmunol. (2022) 370:577925.
[18] Barros PO, Cassano T, Hygino J, et al. Prediction of disease severity in neuromyelitis optica by the levels of interleukin (IL)-6 produced during remission phase. Clin Exp Immunol. (2016) 183:480–9.
[19] Wei Y, Chang H, Li X, Wang H, Du L, Zhou H, et al. Cytokines and tissue damage
biomarkers in first-onset Neuromyelitis Optica Spectrum disorders: significance of
Interleukin-6. Neuroimmunomodulation. (2018) 25:215–24.
[20] Wang Y, Zhou Y, Sun X, et al. Cytokine and chemokine profiles in patients with Neuromyelitis Optica Spectrum disorder.Neuroimmunomodulation. (2016) 23:352–8.
[21] Uzawa A, Mori M, Arai K, et al. Cytokine and chemokine profiles in neuromyelitis optica: significance of interleukin-6. Mult Scler. (2010) 16:1443–52.
[22] Wang H, Wang K, Zhong X, et al. Cerebrospinal fluid BAFF and APRIL levels in neuromyelitis optica and multiple sclerosis patients during relapse. J Clin Immunol. (2012) 32:1007–11.
[23] Shi Z, Du Q, Wang X, Wang J, et al. Granzyme B in circulating CD8+ T cells as a biomarker of immunotherapy effectiveness and disability in neuromyelitis optica spectrum disorders. Front Immunol. (2022) 13:1027158.
[24] Zhong X, Wang H, Dai Y, et al. Cerebrospinal fluid levels of CXCL13 are elevated in neuromyelitis optica. J Neuroimmunol. (2011) 240-241:104–8.
[25] Yang X, Peng J, Huang X, et al. Association of Circulating Follicular Helper T Cells and Serum CXCL13 with Neuromyelitis Optica Spectrum disorders. Front Immunol. (2021) 12:677190.
[26] Pekmezovic T, Jovicevic V, Andabaka M, et al. Aquaporin4-IgG seropositivity significantly increases the risk of comorbid autoimmune diseases in NMOSD patients: population-based registry data[J]. J Neurol, 2024,271(12):7525-7536.
[27] Lopes J, Fonte J, Costa A, et al. Polyautoimmunity and multiple autoimmune syndrome in patients with neuromyelitis optica spectrum disorder[J]. Mult Scler Relat Disord, 2024,90:105848.
[28] Hsu J L, Cheng M Y, Su J J, et al. Impact of comorbidities on relapsing rates of Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders: Insights from a longitudinal study in Taiwan[J]. Mult Scler Relat Disord, 2024,87:105683.
[29] Etemadifar M, Alaei S A, Akaishi T, et al. Relapse-Independent disease activity in neuromyelitis optica spectrum disorder: A systematic review[J]. Mult Scler Relat Disord, 2024,90:105843.
[30] Rotstein D L, Freedman M S, Konig A, et al. Investigation of health care use and a possible prodrome before the first attack in NMOSD and MOGAD[J]. Mult Scler, 2024,30(10):1331-1340.
[31] Lee S, Marrie R A, Fadda G, et al. Is there a prodrome to NMOSD? An investigation of neurologic symptoms preceding the first NMOSD attack[J]. Mult Scler, 2024,30(11-12):1423-1435.
[32] Carnero C E, Lopez P A, Patrucco L, et al. Traditional first-line treatment failure rates in neuromyelitis optica spectrum disorder patients included in the Argentinean registry (RelevarEM)[J]. Mult Scler Relat Disord, 2024,89:105771.
[33] Yamazaki N, Misu T, Matsumoto Y, et al. The real-world impact of biologics for NMOSD: A retrospective single-center study compared with natural course and conventional treatments in Japanese[J]. Mult Scler Relat Disord, 2024,92:106176.
[34] Bennett J L, Pittock S J, Paul F, et al. B cell and aquaporin-4 antibody relationships with neuromyelitis optica spectrum disorder activity[J]. Ann Clin Transl Neurol, 2024,11(10):2792-2798.
[35] Ismail F S, Gallus M, Meuth S G, et al. Current and Future Roles of Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy in Neurology: A Review[J]. JAMA Neurol, 2024.
[36] Konitsioti A M, Pruss H, Laurent S, et al. Chimeric antigen receptor T-cell therapy for autoimmune diseases of the central nervous system: a systematic literature review[J]. J Neurol, 2024,271(10):6526-6542.
[37] Qin C, Tian D S, Zhou L Q, et al. Anti-BCMA CAR T-cell therapy CT103A in relapsed or refractory AQP4-IgG seropositive neuromyelitis optica spectrum disorders: phase 1 trial interim results[J]. Signal Transduct Target Ther, 2023,8(1):5.
[38] Qin C, Zhang M, Mou DP, et al. Single-cell analysis of anti-BCMA CAR T cell therapy in patients with central nervous system autoimmunity. Sci Immunol. 2024;9(95):eadj9730.
[39] 王玉鴿, 邱偉, 胡學強. 薩特利珠單抗治療視神經脊髓炎譜系疾病的研究進展[J]. 中國神經免疫學和神經病學雜誌, 2021,28(05):411-414.
[40] Fujihara K, Bennett J L, de Seze J, et al. Interleukin-6 in neuromyelitis optica spectrum disorder pathophysiology[J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2020,7(5).
[41] de Taeye SW, Rispens T, Vidarsson G. The Ligands for Human IgG and Their Effector Functions. Antibodies (Basel). 2019 Apr 25;8(2):30.
[42] https://absoluteantibody.com/antibody-resources/antibody-overview/antibody-structure/
[43] Yoshichika Katsura, et al. Clarification of blood-retinal barrier on AQP4-peptide immunized mice.2023ECTRIMS-ACTRIMS.
[44] Zhang H, Bennett J L, Verkman A S. Ex vivo spinal cord slice model of neuromyelitis optica reveals novel immunopathogenic mechanisms[J]. Ann Neurol, 2011,70(6):943-954.
[45] Kaplin A I, Deshpande D M, Scott E, et al. IL-6 induces regionally selective spinal cord injury in patients with the neuroinflammatory disorder transverse myelitis[J]. J Clin Invest, 2005,115(10):2731-2741.
[46] IL-6 Blockade in NMOSD: Unveiling B Cell Dynamics and Regulatory Plasmablast Induction. 2024 ECTRIMS.P159
[47] Matsuoka T, Araki M, Lin Y, et al. Long-term Effects of IL-6 Receptor Blockade Therapy on Regulatory Lymphocytes and Neutrophils in Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder[J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2024,11(1).
[48] Jorge Millan-Pascual, et al. Effectiveness and Safety of Satralizumab in a Real-world Clinical Setting in Japan: Interleukin-6 Receptor Inhibition in Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders: A Sixmonth Interim Analysis of Multicenter Medical Chart Review. ECTRIMS 2024. Abstract Number: 384/P857.
[49] Jorge Millan-Pascual, et al. Experience with satralizumab in neuromyelitis optica spectrum patients in southeast Spain. ECTRIMS 2024. Abstract Number: 780/P1760.
[50] Alexandra Akrivaki, et al. Real-world clinico-laboratory and therapeutic characteristics of aquaporin-4 IgG seropositive Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder patients: the first multicenter study in Greece. ECTRIMS 2024. Abstract Number: 1433/P1039.
[51] Phillippe-Antoine Bilodeau, et al. Treatment Outcomes in a Real-World Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder Cohort. ECTRIMS 2024. Abstract Number: 601/P022.
[52] Qiu Y, Shen T, Qiu W, et al. Visual improvement in a case of neuromyelitis optica spectrum disorder-related optic neuritis after 18 months of treatment with satralizumab: A case report[J]. Heliyon, 2024,10(15):e35142.
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